33 ubat antiplatelet, senarai ubat-ubatan yang berlebihan

Ejen antiplatelet adalah sekumpulan ubat yang menghalang sel darah daripada melekat bersama dan membentuk bekuan darah. Senarai ubat antiplatelet untuk ubat-ubatan bukan preskripsi diberikan oleh doktor Alla Garkusha.

Antikoagulan dan agen antiplatelet, apakah perbezaannya

Sekiranya terdapat kerosakan di dalam badan anda, platelet akan dihantar ke tapak kecederaan, di mana mereka melekat dan membentuk bekuan darah. Ia menghentikan pendarahan di dalam badan anda. Jika anda mempunyai potongan atau luka, ia sangat diperlukan. Tetapi kadangkala platelet dikelompokkan di dalam saluran darah yang cedera, meradang, atau mempunyai plak aterosklerotik. Di bawah semua keadaan ini, pengumpulan platelet boleh menyebabkan pembentukan bekuan darah di dalam vesel. Trombosit juga boleh melekat di sekitar stent, injap jantung buatan dan implan buatan lain yang diletakkan di dalam jantung atau saluran darah. Keseimbangan kedua-dua prostaglandin: endotelium prostacyclin vascular dan thromboxane platelet menghalang lekatan platelet dan pembentukan agregat sel.

Terdapat perbezaan antara agen antiplatelet dan antikoagulan.

• Ejen antiplatelet adalah ubat-ubatan yang mengganggu pengagregatan sel (melekat) dan mencegah pembentukan gumpalan darah. Mereka diberikan kepada orang yang mempunyai risiko darah tinggi. Ejen antiplatelet mempunyai kesan yang lebih ringan.
• Antikoagulan adalah ubat yang mengganggu pembekuan. Antikoagulan diberikan untuk mengurangkan perkembangan serangan jantung atau strok. Ini adalah artileri berat untuk memerangi trombosis.

• Heparin,
• Dicumarol (warfarin),
• lintah air liur

Ubat-ubatan ini boleh digunakan sebagai profilaksis untuk mencegah trombosis urat mendalam, embolisme, serta merawat tromboembolisme, serangan jantung dan penyakit vaskular periferi. Ejen-ejen di atas menghalang faktor-faktor koagulasi dependen vitamin K dan pengaktifan antitrombin III.

Tiada darah beku!

Antiplatelet (antiplatelet) dan terapi antikoagulan mendasari pencegahan pukulan berulang. Walaupun tidak ada ubat-ubatan lain dan ubat-ubatan lain yang boleh membahayakan (memusnahkan) sel-sel darah yang mematuhi (trombus), mereka berkesan dalam memelihara bekuan dari pertumbuhan selanjutnya dan seterusnya dari oklusi vaskular. Penggunaan agen antiplatelet dan antikoagulan telah memungkinkan untuk menyelamatkan nyawa ramai pesakit yang mengalami serangan strok atau jantung.

Walaupun manfaat yang berpotensi, terapi antiplatelet tidak ditunjukkan untuk semua orang. Pesakit dengan penyakit hati atau ginjal, ulser peptik atau penyakit gastrousus, tekanan darah tinggi, gangguan pendarahan atau asma bronkial memerlukan penyesuaian dos khusus.

Antikoagulan dianggap lebih agresif daripada agen antiplatelet. Mereka disyorkan terutamanya untuk orang yang mempunyai risiko strok dan pesakit dengan fibrilasi atrium.

Walaupun antikoagulan berkesan untuk pesakit-pesakit ini, mereka biasanya disyorkan hanya untuk pesakit dengan stroke iskemia. Antikoagulan lebih mahal dan mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk kesan sampingan yang serius, termasuk hematoma dan ruam kulit, pendarahan di otak, perut dan usus.

Mengapa kita memerlukan terapi antiplatelet?

Pesakit biasanya disagregit, jika sejarah termasuk:

• CHD;
• serangan jantung;
• sakit tekak;
• pukulan, serangan iskemia sementara (TIA);
• penyakit vaskular periferal
• Di samping itu, agen antiplatelet sering diresepkan dalam obstetrik, untuk meningkatkan aliran darah antara ibu dan janin.

Terapi antiplatelet juga boleh diresepkan kepada pesakit sebelum dan selepas prosedur pembedahan pintasan angioplasti, stenting dan koronari arteri koronari. Semua pesakit dengan fibrilasi atrial atau kekurangan injap jantung ditetapkan ubat antiplatelet.

Sebelum beralih kepada penerangan kumpulan-kumpulan agen antiplatelet yang berbeza dan komplikasi yang berkaitan dengan penggunaannya, saya ingin meletakkan tanda seru besar dan gemuk: dengan agen antiplatelet, lelucon yang buruk! Malah mereka yang dijual tanpa preskripsi doktor mempunyai kesan sampingan!

Senarai Nonprescription Ejen Antiplatelet

• Persediaan berasaskan asid acetylsalicylic (aspirin dan saudara kembarnya): aspirin, kardio, trombotik, kardiomagnyl, cardiAss, acecardol (termurah), aspicore, dan lain-lain;
• ubat-ubatan dari kilang Ginkgo Biloba: ginos, bilobil, ginkio;
• vitamin E - alpha-tokoferol (secara rasmi tidak dalam kategori ini, tetapi mempamerkan sifat-sifat tersebut)

Sebagai tambahan kepada Ginkgo Biloba, banyak tumbuhan lain mempunyai ciri-ciri antiagregat, mereka mesti digunakan secara berhati-hati dalam kombinasi dengan terapi dadah. Ejen antiplatelet sayur-sayuran:

• bilberry, chestnut kuda, licorice, niacin, bawang merah, semanggi merah, kacang soya, wort, rumput gandum dan kulit willow, minyak ikan, saderi, cranberry, bawang putih, kacang soya, ginseng, halia, teh hijau, pepaya, delima, bawang, kunyit, wheatgrass

Walau bagaimanapun, perlu diingatkan bahawa penggunaan bahan tumbuhan yang huru-hara ini boleh menyebabkan kesan sampingan yang tidak diingini. Semua dana harus diambil hanya di bawah kawalan ujian darah dan pengawasan perubatan yang berterusan.

Jenis ubat antiplatelet, klasifikasi

Klasifikasi ubat antiplatelet ditentukan oleh mekanisme tindakan. Walaupun setiap jenis berfungsi dengan cara tersendiri, semua alat ini membantu mencegah platelet dari melekat bersama-sama dan membentuk pembekuan darah.

Aspirin adalah yang paling biasa di kalangan agen antiplatelet. Ia tergolong dalam inhibitor cyclooxygenase dan menghalang pembentukan intensif tromboxane. Pesakit selepas serangan jantung mengambil aspirin untuk mencegah pembekuan darah lebih lanjut di arteri yang memberi makan kepada jantung. Dosur aspirin yang rendah (kadang-kadang dipanggil "bayi aspirin") apabila diambil setiap hari boleh membantu.

Klasifikasi agen antiplatelet

• Penghalang reseptor ADP
• penyekat reseptor glikoprotein - IIb / IIIa
• inhibitor fosfodiesterase

Interaksi

Ubat lain yang anda ambil boleh meningkatkan atau mengurangkan kesan ubat antiplatelet. Pastikan anda memberitahu doktor tentang setiap ubat, vitamin atau suplemen herba yang anda ambil:

• ubat-ubatan yang mengandungi aspirin;
• ubat anti-radang nonsteroid (nvpp), seperti ibuprofen dan naproxen;
• ubat batuk;
• antikoagulan;
• statin dan ubat penurun kolesterol lain;
• dadah untuk pencegahan serangan jantung;
• inhibitor pam proton;
• ubat untuk pedih ulu hati atau mengurangkan keasidan perut;
• ubat tertentu untuk diabetes;
• beberapa ubat diuretik.

Apabila mengambil dekontaminasi, anda juga harus mengelakkan merokok dan minum alkohol. Anda mesti memberitahu doktor atau doktor gigi anda bahawa anda mengambil ubat antiplatelet sebelum menjalani prosedur pembedahan atau pergigian. Kerana apa-apa ubat dari klasifikasi antiplatelet mengurangkan keupayaan darah untuk membeku, dan mengambilnya sebelum campur tangan, anda berisiko, kerana ini boleh mengakibatkan pendarahan yang berlebihan. Anda mungkin perlu berhenti mengambil ubat ini selama 5-7 hari sebelum melawat doktor gigi atau pembedahan, tetapi jangan berhenti mengambil ubat tanpa terlebih dahulu berunding dengan doktor.

Lebih banyak tentang penyakit

Bercakap dengan doktor anda mengenai penyakit anda sebelum anda mula mengambil terapi antiplatelet secara teratur. Risiko mengambil ubat harus dinilai dengan manfaatnya. Berikut adalah beberapa penyakit yang anda mesti beritahu doktor anda jika anda diberi ubat antiplatelet. Ini adalah:

• alahan kepada ubat antiplatelet: ibuprofen atau naproxen;
• kehamilan dan penyusuan susu ibu;
• hemofilia;
• Penyakit Hodgkin;
• ulser perut;
• masalah lain dengan saluran gastrousus;
• penyakit buah pinggang atau hati;
• CHD;
• kegagalan jantung kongestif;
• tekanan tinggi;
• asma bronkial;
• gout;
• anemia;
• polyposis;
• mengambil bahagian dalam sukan atau aktiviti lain yang membuat anda berisiko untuk pendarahan atau lebam.

Apakah kesan sampingan?

Kadang-kadang ubat menyebabkan kesan yang tidak diingini. Tidak semua kesan sampingan terapi anti-platelet disenaraikan di bawah. Jika anda merasakan bahawa anda mempunyai ini atau apa-apa sensasi yang tidak menyenangkan, pastikan anda memberitahu doktor anda.

Kesan sampingan biasa:

• peningkatan keletihan (keletihan);
• pedih ulu hati;
• sakit kepala;
• senak atau mual;
• sakit perut;
• cirit-birit;
• berombak.

Kesan sampingan yang jarang berlaku:

• reaksi alergi, dengan bengkak muka, tekak, lidah, bibir, tangan, kaki, atau pergelangan kaki;
• ruam kulit, gatal-gatal, atau urtikaria;
• muntah, terutama jika muntah kelihatan seperti kopi;
• najis gelap atau darah atau darah dalam air kencing;
• kesukaran bernafas atau menelan;
• kesukaran mengucapkan kata-kata;
• pendarahan luar biasa atau lebam;
• demam, menggigil, atau sakit tekak;
• palpitasi jantung;
• menguning kulit atau mata;
• kesakitan sendi;
• kelemahan atau kebas di lengan atau kaki;
• kekeliruan atau halusinasi.

Anda mungkin perlu mengambil ubat antiplatelet untuk sepanjang hayat anda, bergantung pada keadaan anda. Anda perlu menjalani ujian darah secara teratur untuk melihat pembekuan darah anda. Tindak balas badan terhadap terapi anti-platelet perlu dikawal ketat.

Maklumat dalam artikel ini adalah untuk rujukan sahaja dan tidak boleh menggantikan nasihat doktor.

Terapi antiplatelet adalah

Trombosis, platelet dan agen antiplatelet.

Trombosis arteri, yang ditunjukkan oleh patologi seperti infark miokard dan strok iskemia, adalah punca utama kematian dan kecacatan di dunia. Dalam pembentukan bekuan darah dalam kedua-dua keadaan fisiologi dan patologi, platelet memainkan peranan utama. Di dalam katil vaskular, mereka tidak aktif, dan endothelium utuh mempunyai sifat antitrombotik, kerana ia mengeluarkan bahan-bahan seperti nitric oxide (NO), prostacyclin, pengaktif plasminogen tisu (t-PA), perencat faktor tisu. Apabila kecacatan endothelium berlaku atau perubahan tekanan ricih berlaku, pelepasan sebatian trombogenik berlaku, yang mencetuskan hemostasis pembekuan (plasma) dan sel (platelet).

Lekatan platelet untuk endothelium yang cedera berlaku akibat interaksi kolagen dengan platelet Glikoprotein reseptor pada membran mana pautan melakukan faktor von Willebrand (faktor VIII). Berikutan lekatan pada dinding arteri atau akibat interaksi reseptor spesifik dengan adrenalin, trombin, serotonin, thromboxane A₂ (TxA₂) dan adenosin difosfat (ADP) pengaktifan platelet dan pengagregatan berlaku.

Resin P2Y purine yang dikaitkan dengan G-protein dan reseptor diaktifkan protein untuk thrombin (PAR) terlibat dalam meningkatkan pengagregatan platelet. Beberapa jenis reseptor khusus ADP yang dinyatakan oleh platelet telah dikesan di dalam tubuh manusia. Pengaktifan P2Y₁₂-reseptor mengurangkan aktiviti adenylate cyclase (AC), akibatnya, jumlah kAMP dikurangkan, degranulasi platelet dan pengaktifan berlaku dan, akhirnya, pembentukan thrombus.

Dalam platelet yang diaktifkan, aktiviti fosfolipase A2 (PLA2), enzim utama dalam metabolisme asid arakidonik, meningkat. Cyclooxygenase (COX-1) jenis 1 siklooksigenase (COX-1) mempercepat penukaran asid arakidonik ke prostaglandin, yang kemudiannya diubah menjadi TxA₂. Platelet meluahkan reseptor thromboxane tertentu (TPα), rangsangan yang menyebabkan peningkatan pengaktifan utama sel yang disebabkan oleh trombin atau kolagen.

Thrombin berinteraksi dengan platelet melalui dua reseptor yang diaktifkan oleh protease: PAR-1 dan PAR-4. Rangsangan reseptor melalui pelbagai molekul isyarat membawa kepada pengaktifan fosfolipase β dan perencatan AC. PAR-1 adalah reseptor utama pada platelet manusia, ia mempunyai pertalian 10-100 kali lebih besar untuk trombin berbanding PAR-4 dan menyebabkan pengaktifan sel lebih cepat. Adalah dipercayai bahawa ia diantara pengaktifan platelet PAR-1 menyediakan pembentukan thrombus patologi, sedangkan PAR-4 terutama terlibat dalam mengekalkan hemostasis normal.

Peringkat akhir pembentukan trombus diselesaikan oleh Glikoprotein reseptor IIb / IIIa, yang tergolong dalam kelas integrins (αIIbβ3) dan yang paling banyak reseptor membran platelet. Interaksi integrin diaktifkan αIIbβ3 dengan fibrinogen dan faktor von Willebrand menyediakan tak boleh balik mengikat platelet permukaan asing dan antara satu sama lain untuk menstabilkan melekat, pengagregatan dan beku penarikan balik [2].

Dadah yang menghalang aktiviti pengagregatan platelet berkesan mencegah perkembangan kejadian iskemia akut dalam kolam vaskular yang berlainan [1].

Klasifikasi agen antiplatelet.

Kumpulan utama agen antiplatelet secara konvensional dibahagikan kepada 2 kumpulan:

1. platelet reseptor menyekat dadah
   1. Penghalang reseptor ADP
   2. Penghalang reseptor PAR
   3. glikoprotein IIb / IIIa penghalang reseptor
2. ubat yang menghalang enzim platelet
   1. Perencat COX
   2. Perencat PDE

Harus diingat bahawa klasifikasi ini dapat dipertingkatkan dengan ketara pada dekad yang akan datang dengan kumpulan baru yang diterangkan dalam jawatan ini.

mengikat awal platelet untuk dinding kapal rosak diselesaikan oleh kapal kolagen permukaan platelet Glikoprotein VI dan integrin α2β1, dan mengikat faktor von Willebrand (VWF) dengan permukaan platelet Glikoprotein 1b (GP1b-), membentuk pembekuan kompleks faktor GP1b-IX-V. Ini adalah kompleks reseptor yang lain ligan platelet (thrombospondin, kolagen dan P-selectin), dan integrin leukocyte yang αMβ2 faktor procoagulant (thrombin, kininogen, faktor XI dan XII). Menyebabkan lata pembekuan, thrombin ialah pengaktif mujarab platelet dengan mengikat dengan dua jenis reseptor: protease reseptor diaktifkan untuk thrombin reseptor jenis 1 (PAR1) dan jenis 4 (PAR4).

Dalam pengaktifan platelet, terdapat mekanisme maklum balas yang positif, diantara tiga kumpulan reseptor - resin purine ADP P2Y₁ dan P2Y₁₂ (ADP diaktifkan dilepaskan dari granul platelet), 5HT_2A-reseptor serotonin (ia juga di platelet dan dibebaskan apabila ia diaktifkan) dan reseptor thanofano prostanoid A2 (TxA₂), yang terbentuk dengan penyertaan enzim COX-1. Ikatan antara platelet berlaku dengan penyertaan fibrinogen dan vWF, yang dikaitkan dengan integrasi αIIbβ3 diaktifkan (terdapat kira-kira 80,000 pada setiap platelet). Penetapan ikatan antar-trombosit juga diawasi oleh reseptor lain, termasuk molekul pelekat JAM-A dan JAM-C, faktor Gas6 dan afrin. Lekatan monocyto dan platelet berlaku dengan penyertaan platelet P-selectin dan ligannya PSGL1 pada permukaan monosit. Monocytes diaktifkan, platelet dan microparticles membentuk permukaan untuk pembentukan trombus. Agen antiplatelet yang diluluskan ditunjukkan dengan warna biru. Ejen antiplatelet pada peringkat pembangunan dan sasaran mereka ditandakan hijau. Strategi untuk mewujudkan aniagregantov baru ditunjukkan dengan warna merah.

AA - asid arakidonik, EP3 - PGE2 reseptor, PDE - phosphodiesterase, PG - prostaglandin, PI3Kβ - phosphoinositide 3-kinase β.

I. Penghalang Reseptor Platelet

a) Penghalang reseptor ADP

Sasaran molekul penghambat reseptor ADP adalah P2Y₁₂-reseptor. Ia tergolong dalam kelas reseptor yang berkaitan dengan G-protein dan diaktifkan oleh ADP. Pengaktifan P2Y₁₂-Reseptor membawa kepada perencatan AC dan tahap cAMP yang lebih rendah dalam platelet. Ini seterusnya mengurangkan fosforilasi protein VASP dan akhirnya membawa kepada pengaktifan reseptor IIb / IIIa. Pengaktifan mereka meningkatkan sintesis thromboxane dan memanjangkan pengagregatan platelet. Oleh itu, perencatan P2Y₁₂-reseptor akan mengganggu pengikat fibrinogen kepada reseptor IIb / IIIa dan mengenakan kesan antiplatelet [1, 2].

P2Y penyekat₁₂-reseptor dibahagikan kepada dua kelas: thienopyridine (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel), yang tak boleh balik menyekat reseptor, dan derivatif sebatian lain (kangrelor, ticagrelor, elinogrel) bertindak balik. Semua thienopyridines adalah prodrugs, metabolit aktif mereka dibentuk oleh esterase plasma atau cytochromes hati [11, 12].

• Ticlopidine
Adalah ubat pertama dalam kumpulan ini dan digunakan dalam amalan klinikal dalam bentuk Ticlopidine 1978 g. Di bawah pengaruh empat metabolit CYP3A4 isoenzyme, salah satu yang mempunyai aktiviti farmakologi. Mengurangkan ekspresi ADP-glikoprotein IIb / IIIa yang diinduksi. Ketara menghalang pengagregatan platelet disebabkan oleh ADP dan kolagen menghalang pengagregatan semasa operasi, thrombin, serotonin, dan adrenalina PAF dalam kepekatan yang kecil. kesan antiplatelet, ticlopidine berlaku 24-48 jam selepas pengambilan, mencapai maksimum selepas 3-5 hari, dikekalkan selama 3 hari selepas tamat rawatan. Pengagregatan platelet, yang disebabkan oleh ADP, kembali ke nilai asas hanya selepas 4-8 hari. Bio - 80-90% bon dengan protein plasma - 98%, separuh penghapusan -. Kira-kira 13 jam Dalam penghapusan rawatan pertukaran separuh diperluaskan kepada 4-5 hari. Dua pertiga daripada dos ticlopidine diekskresikan dalam air kencing, satu pertiga dalam empedu [1, 5].

Kesan sampingan ticlopidine, yang mengehadkan penggunaannya, adalah neutropenia dan thrombocytopenia. Oleh itu, pada masa ini ticlopidine berjaya digantikan dengan analog. Ia menyebabkan pencernaan yg terganggu, pendarahan gastrousus, ulser peptik, leukopenia, thrombocytopenia (dalam 3-4 bulan pertama rawatan, ia adalah perlu untuk menjalankan ujian darah setiap 2 minggu), peningkatan dalam hati darah enzim asal [1, 8, 11].

• Clopidogrel
Satu lagi derivatif thienopyridine, 6 kali lebih kuat daripada ticlopidine, menghalang agregasi platelet, selektif dan tidak dapat dipulihkan blok P2Y₁₂-reseptor. Mengurangkan ekspresi ADP yang bergantung kepada glikoprotein IIb / IIIa, yang mengganggu pengikatan fibrinogen kepada mereka. Digunakan sejak tahun 1998

Clopidogrel bioavailabiliti adalah 50%, kerana ia dikeluarkan dari enterocytes Glikoprotein F. Hubungan dengan protein plasma - 94-98%. penghapusan separuh tempoh 8 jam. Selepas penyerapan dalam usus sebanyak 85% daripada clopidogrel adalah dihidrolisiskan kepada metabolit carboxylase aktif. Baki 15% adalah cepat dimetabolismakan oleh sitokrom hati (terutamanya CYP2C19) dalam dua peringkat untuk membentuk akibat daripada metabolit aktif (2-oksaklopidogrel) serentak dan tak boleh balik menyekat P2Y₁₂-reseptor. Kepentingan utama adalah pengoksidaan yang melibatkan CYP2C19, gen polymorphism di tahap yang paling besar menentukan tindak balas individu untuk clopidogrel. ubat yang tidak rasional yang diambil dengan penghalang saluran kalsium kumpulan dihydropyridine yang mengoksidakan CYP3A4, serta perencat pam proton (PPIS), mengurangkan aktiviti CYP2C19 (pengecualian - pantoprazole dan rabeprazole). Dikeluarkan dalam air kencing dan empedu [1, 12, 13].

Penghambatan pengagregatan bermula 2 jam selepas pengambilan clopidogrel dengan mulut pada dos 400 mg, kesan maksimum akan berkembang selepas 4-7 hari dari rawatan pada dos 50-100 mg / hari. Agregasi tidak dipulihkan sepanjang tempoh peredaran platelet (7-10 hari).

Peruntukkan dalam untuk mencegah serangan jantung, strok iskemia, trombosis arteri periferal, kematian kardiovaskular di kalangan pesakit dengan aterosklerosis, kencing manis, jika anda mempunyai lebih daripada satu peristiwa iskemia dalam sejarah kekalahan beberapa katil vaskular. Clopidogrel menghalang trombosis selepas campur tangan koronari perkutaneus, walaupun penggunaannya terhad kerana risiko pendarahan.

Dalam amalan klinikal, terdapat perbezaan individu di kalangan pesakit sebagai tindak balas kepada clopidogrel. Mekanisme respon yang berbeza terhadap ubat dijelaskan seperti berikut. Pertama, kerana clopidogrel dimetabolismakan oleh cytochrome hepatik, ubat-ubatan bersaing dengan clopidogrel untuk biotransformation (mis STI) atau menghalang aktiviti sitokrom hati, boleh mengurangkan aktiviti clopidogrel. Sebagai contoh, penggunaan jus limau gedang (600-800 ml) secara berkala dapat mengurangkan kesan antiplatelet clopidogrel. Walaupun kepentingan klinikal inhibitor sitokrom dalam kesan klopidogrel masih diragui. Kedua, aktiviti clopidogrel boleh meningkatkan merokok, mungkin disebabkan induksi CYP1A2, pengaktif metabolik clopidogrel. Ketiga, ia sudah cukup varian biasa isoform CYP2C19 dengan aktiviti dikompromi (kira-kira 30% di Eropah, 40% daripada Afrika, dan> 50% daripada orang Asia), yang ketara mengurangkan tahap metabolit aktif clopidogrel. Dan keempat, terdapat bukti bahawa kepentingan keberkesanan clopidogrel memainkan sambutan platelet asal untuk ADP, disebabkan mungkin P2Y reseptor gen polymorphism₁₂.

Clopidogrel jarang ticlopidine menyebabkan kejadian gastrousus, pendarahan, leukopenia, trombositopenia, ruam kulit. Pada pesakit dengan tindak balas yang baik terhadap clopidogrel, risiko komplikasi serius penyakit kardiovaskular lebih rendah, tetapi risiko pendarahan bertambah [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrel
Tienopyridine, prodrug, perencat P2Y yang tidak dapat dipulihkan₁₂-reseptor. Ia diperkenalkan kepada pasaran farmaseutikal pada tahun 2009. Berbeza dengan kecekapan yang lebih tinggi berbanding dengan clopidogrel. Metabolit aktif prasugrel terbentuk di bawah pengaruh esterase usus dan plasma darah dan cytochromes hati, jadi ia kurang bergantung pada aktiviti yang terakhir. Berbanding dengan clopidogrel, tindakan prasugrel berlaku lebih cepat. Di samping itu, prasagrel mempunyai bioavailabiliti yang lebih besar dan kurang kebolehubahan tindak balas terhadap rawatan di kalangan pesakit. Kesan maksimum berlaku selepas 2 hari, selepas pemberhentian platelet ubat memulihkan fungsi mereka juga 2 hari.

Dos pengambilan 60 mg prasagrel mempunyai kesan antiagregan yang lebih ketara daripada dos bermula clopidogrel 300-600 mg. Dos penyelenggaraan prasugrel 10 mg juga lebih berkesan daripada dos penyelenggaraan (75 mg) clopidogrel [10].

Prasugrel diluluskan untuk mencegah trombosis apabila mengendalikan PCI pesakit dengan ACS. Juga, ubat telah menunjukkan keberkesanannya dalam mengurangkan risiko infarksi miokardium. Aktiviti antiplatelet tinggi prasagrel dikaitkan dengan peningkatan ketara dalam risiko komplikasi hemoragik. Risiko tertinggi komplikasi pendarahan adalah subkumpulan pesakit sebelum ini mempunyai strok atau serangan iskemia sementara, serta lebih 75 tahun dan berat kurang daripada 60 kg. Dalam hal ini, dicadangkan untuk menggunakan dos penyelenggaraan sebanyak 5 mg (bukan 10 mg) untuk pesakit yang mempunyai berat badan. <60 кг [13].

• Ticagrelor
Tidak seperti ticlopidine dan clopidogrel adalah ticagrelor cyclopentyl-triazolo-pyrimidine dan boleh balik P2Y antagonis terus₁₂-reseptor. Seperti prasagrel, ticagrelor bertindak dengan cepat dan merupakan perencat kuat pengagregatan platelet daripada clopidogrel, dan juga menyebabkan risiko pendarahan yang lebih rendah.

Ticagrelor prodrug tidak menghalang platelet dan molekul induk, manakala 30-40% daripada aktiviti, ia hendaklah metabolit (AR C124910XX), dengan penyertaan CYP3A4 cytochrome dan CYP3A5. Narkoba secara kebetulan mengikat P2Y tapak yang tidak berdaya saing₁₂-reseptor, oleh itu, menjadi pengawal allosterik pengaktifan platelet yang bergantung kepada ADP. Berbanding dengan clopidogrel, ticagrelor mengaitkan kesan yang lebih cepat, lebih stabil dan boleh diramalkan. Di samping itu, ticagrelor menghalang pengambilan adenosin, iaitu. menaikkan parasnya dalam plasma. Adenosina menyebabkan kesan seperti pengembangan saluran koronari, pengurangan kecederaan iskemia dan reperfusion, seterusnya mengelakkan tindak balas keradangan oleh tekanan, kesan chronotropic negatif dan romotropny, menurun kadar penapisan glomerular dan rangsangan gentian C paru-paru yang boleh menyebabkan dyspnea. Walaupun kesan ini masih dikaji, mereka dapat menyumbang untuk mengurangkan kematian pesakit dengan ACS yang menerima ticagrelor (RCT PLATO). Trifosfat juga menjelaskan kesan-kesan sampingan ticagrelor - rentak, meningkat kreatinin serum dan sesak nafas (dalam 15-22% daripada pesakit).

Kesan ticagrelor berlaku dalam masa 30 minit selepas pentadbiran, dimana lebih daripada 40% platelet dihambat. Kesan maksimum berkembang selepas 2 jam. Pembasmian plasma separuh hayat ialah 8-12 jam, kepekatan stabil dicapai dalam 2-3 hari. Oleh kerana itu adalah perencat P2Y yang dapat diterbalikkan₁₂-reseptor, kemudian dengan pemansuhan ubat, fungsi platelet dipulihkan dengan lebih cepat daripada ketika mengambil thienopyridines. Dos pengambilan ticagrelor yang dicadangkan adalah 180 mg sekali, menyokong - 90 mg 2 kali sehari dengan mulut.

Mekanisme tindakan ticagrelor (mengikat balik) memerlukan pendekatan yang berbeza dalam rawatan pesakit yang telah mengalami pendarahan. Manakala pesakit yang menerima aspirin dan thienopyridines pemindahan platelet yang mencukupi, dan kesan ticagrelor yang beredar metabolit tidak boleh dihapuskan dengan cara ini [1].

• Kangrelor
Ia adalah analog ATP, membalikkan reseptor P2Y.₁₂ platelet tidak memerlukan pengaktifan metabolik, dicirikan oleh penghapusan pendek separuh tempoh (3-6 minit) menyebabkan kesan antiplatelet pesat dalam tempoh 60 minit. Ia ditadbir hanya secara intravena. Dalam darah, angrelor dilepaskan ke nukleosida yang tidak aktif. Kangrelor diselitkan secara intravena untuk brek kecemasan pengagregatan platelet dalam infarksi miokardium, PCI, dan juga dalam kes-kes di mana kesan yang pendek diperlukan, seperti semasa pintasan aortocoronary [1, 9, 12].

• Elinogrel
Kimia yang berkaitan dengan derivatif sulfonylurea, antagonis P2Y boleh diterbalikkan₁₂-reseptor. Tidak memerlukan pengaktifan metabolik, sesuai untuk pentadbiran lisan dan intravena. Kesannya berkembang dengan cepat (dalam masa 20 minit), kepekatan plasma puncak dicapai selepas 4-6 jam, hampir sepenuhnya dikeluarkan selepas 24 jam. Separuh hayat kira-kira 12 jam. Kira-kira 60% daripada dos yang dikeluarkan di dalam air kencing. Sejak sulfonylureas, ia adalah mungkin (tetapi belum diterokai) balas alahan kepada persediaan lain kumpulan ini (antidiabetik, diuretik) [12].

b) perencat PAR1

Thrombin terbentuk semasa lata pembekuan merupakan pengaktif mujarab platelet melalui dua jenis reseptor, protease-diaktifkan - PAR1 dan PAR4. Rangsangan reseptor melalui pelbagai molekul isyarat membawa kepada pengaktifan fosfolipase β dan penghambatan silikase adenilat. PAR-1 adalah reseptor utama pada platelet manusia, ia mempunyai pertalian 10-100 kali lebih besar untuk trombin berbanding PAR-4 dan menyebabkan pengaktifan sel lebih cepat. Adalah dipercayai bahawa ia diantara pengaktifan platelet PAR-1 menyediakan pembentukan thrombus patologi, sedangkan PAR-4 terutama terlibat dalam mengekalkan hemostasis normal. Oleh itu, reseptor platelet PAR-1 Unit akan menghalang pengaktifan thrombin-pengantara mereka, tetapi tidak pengaktifan fibrinogen, langkah terakhir lata pembekuan trombin yang disebabkan. Pada masa ini, terdapat 2 antagonis tersebut yang dikaji dan diterapkan - vorapaxar dan atopikar [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksar adalah sintetik 3-phenylpyridine, sebuah analog daripada himbacin. Apabila tertelan, vorapaxar dengan cepat memasuki aliran darah, mempunyai bioavailabiliti tinggi dan separuh hayat yang panjang (165-311 jam). Penghapusan woxaxar berlaku terutamanya dengan penyertaan enzim CYP3A hati, hanya 5% vorapaxar yang diekskresikan oleh buah pinggang. Vorapaksar pada minggu pertama penggunaan boleh mengurangkan agregasi platelet yang diintegrasikan oleh TRAP sebanyak 80%. Sejak itu ia mempunyai jangka hayat yang panjang, walaupun selepas 4 minggu selepas pemberhentian aktiviti platelet ubat kekal pada 50%. Tidak seperti ejen antiplatelet lain, vorapaxar tidak menjejaskan agregasi platelet-mediated ADP, parameter pembekuan, dan masa pendarahan.

Vorrapaksar diluluskan oleh FDA untuk rawatan pesakit dengan infark miokard dan penyakit vaskular periferi. Ubat ini dikontraindikasikan untuk pesakit strok, TIA dan pendarahan intrakranial, kerana ketara meningkatkan risiko pendarahan. Selain itu, jangka hayat panjang povaxar mencipta masalah meneutralkan kesan antiplateletnya (selagi tidak ada penawar spesifik) [5, 7, 9].

• Atopaxar
Selain tindakan utama atopaksar menyebabkan perubahan dalam ungkapan reseptor permukaan utama, termasuk Glikoprotein IIb / IIIa, (PECAM) -1, vironektin dan thrombospondin. Dihapuskan terutamanya melalui saluran pencernaan, 10% bahan disuntik dikeluarkan oleh buah pinggang. Berbanding dengan vopaksarom ia mempunyai tempoh yang lebih singkat daripada penghapusan plasma separuh -. 22-26 h Fasa II ujian klinikal menunjukkan keselamatan atopaksara pada dos 50, 100 dan 200 mg, dan risiko yang lebih rendah pendarahan berbanding dengan aspirin. Pada masa ini dalam fasa 3 ujian klinikal.

Percubaan dibuat untuk membuat antagonis PAR4. Dadah yang diberi nama BMS - 986120, dalam ujian klinikal Fasa I. Pada primata, ia menunjukkan keberkesanan antitrombotik setanding dengan clopidogrel, tetapi tanpa menjejaskan hemostasis [7].

c) antagonis reseptor IIb / IIIa

Pengaktifan reseptor glikoprotein IIb / IIIa adalah tahap akhir agregasi platelet umum. Antagonis daripada Glikoprotein IIb / IIIa reseptor sekatan atas perbelanjaan sasaran jangka pendek mencegah pembentukan jambatan fibrin antara platelet. penghalang reseptor Glikoprotein IIb / IIIa boleh dibahagikan kepada besar (abciximab) dan kecil (eptifibatide, tirofiban) molekul. Sasaran mereka ialah tahap terakhir laluan agregasi platelet, sejak mereka bersaing dengan faktor von Willebrand dan fibrinogen untuk mengikat kepada reseptor IIb / IIIa glikoprotein.

Abciximab adalah serpihan antigen terikat Pengajian antibodi tetikus monoklonal, ialah heptapeptide kitaran eptifibatide konservatif RGD urutan dari "arginine-glycine-asparagine" (meniru ini urutan di fibrinogen), tirofiban mempunyai sifat bukan protein, juga meniru domain mengikat fibrinogen. Semua ubat diberikan hanya secara intravena, digunakan secara meluas dalam pesakit dengan ACS dan semasa PCI. Dalam kajian klinikal pesakit c ACS terapi kesungguhan antiplatelet blockers intravena kerana IIb / IIIa Glikoprotein reseptor mengakibatkan pengurangan ketara (secara purata 21%) dalam risiko kematian dan trombosis nonfatal dikaitkan dengan campur tangan intracoronary, berbanding dengan rawatan dengan aspirin, tetapi ini Keputusan diperoleh sebelum pengenalan derivatif thienopyridine ke dalam amalan klinikal. Pada masa ini, penggunaan penghalang daripada Glikoprotein IIb / IIIa reseptor rawatan intervensi terhad ACS dalam situasi konjugat dengan risiko yang tinggi trombosis, atau pemeliharaan iskemia miokardium dan kemustahilan DAAT (mod standard DAAT sama-sama berkesan).

Selain menghalang pengagregatan platelet, ubat-ubatan ini juga mempunyai kesan antikoagulan, yang ditunjukkan dalam pemanjangan masa pembekuan, menghalang pembentukan trombin dan penurunan aktiviti platelet prokagulan. Mekanisme tindakan antikoagulan dari penghalang reseptor IIb / IIIa termasuk menghalang pengikat prothrombin pada reseptor IIb / IIIa. Abciximab juga mengikat ke integrin αvβ3 dan αmβ2, tetapi kepentingan klinikal interaksi ini masih tidak jelas.

Kemungkinan kesan farmakologi terhadap glikoprotein lain yang mengawal aktiviti fungsi platelet sedang dikaji secara aktif. Beberapa faktor antagonis von von Willebrand, inhibitor kolagen reseptor, glikoprotein VI dan glikoprotein Ib, berada dalam pelbagai peringkat perkembangan pramatlin [8, 9, 11].

• Abtsiksimab
Antibodi Chimeric yang terdiri daripada serpihan Fab antibodi tetikus terhadap glikoprotein IIb / IIIa yang kompleks dengan rantau immunoglobulin malar manusia c7E3. Tidak dapat dikawal semula menghalang reseptor IIb / IIIa pada platelet (80% 2 jam selepas infusi menjadi vena). Melanggar pengikat pengaktif reseptor adhesi dan pengagregatan - vitronektin, fibronektin, faktor von Willebrand dan fibrinogen. Kesan antiplatelet berlangsung selama 48 jam (abciximab didepositkan berkaitan dengan platelet).

Abciximab ditadbir secara berterusan ke dalam urat semasa angioplasti koronari pada lelaki dengan ACS. Rawatan ini paling berkesan dengan reseptor CD40 troponin dan ligan yang tinggi dalam darah. Pada wanita, tahap troponin jantung meningkat dalam darah kurang kerap, oleh itu kesan terapeutik abciximab kurang jelas. Untuk terapi selamat, masa tromboplastin separa diaktifkan diaktifkan (APTT), hematokrit, troponin, hemoglobin dan tahap platelet dikawal.

Kesan-kesan sampingan abciximab - pendarahan, bradycardia, blok jantung, tekanan darah rendah, loya, muntah, lelehan pleural, pneumonia, edema periferal, anemia, leukocytosis, thrombocytopenia, reaksi alahan (kejutan anaphylactic) [9].

• Eptifibatid
Peptida siklik sintetik (6 asid amino dengan residu deaminocysteine). Boleh dibalikkan reseptor platelet IIb / IIIa. Agregasi dipulihkan sebanyak 50% selepas 4 jam selepas menghentikan penyerapan. Tiada kesan yang signifikan terhadap masa prothrombin dan aPTT. Komunikasi dengan protein plasma - 25%. Kebanyakan memori paparan dalam bentuk tidak diubahsuai atau sebagai metabolit, penghapusan separuh -. 2.5 h eptifibatide dituangkan ke dalam urat sebagai bolus, diikuti dengan kemasukan lebih 12-72 jam selepas infarksi dan angina tidak stabil dan untuk pencegahan stalemate trombotik arteri yang terjejas dan komplikasi iskemia akut PCI, termasuk stesen intracoronary. Dengan pengenalan eptifibatida pendarahan dan thrombocytopenia mungkin [9, 11].

Abciximab dan eptifibatide contraindicated dalam hipersensitiviti, pendarahan, penyakit serebrovaskular (termasuk sejarah), darah tinggi, berdarah diatesis, Vaskulitis, thrombocytopenia, pembedahan luas dan trauma pada bulan sebelumnya 1.5. Antikoagulan tidak langsung dibatalkan 7 hari sebelum penyerapan abciximab dan eptifibatide. Rintangan mungkin berlaku kerana polimorfisme reseptor IIb / IIIa. Dalam sesetengah pesakit, reseptor IIb / IIIa terletak di sitoplasma platelet dan tidak tersedia untuk tindakan abciximab dan eptifibatide, tetapi diaktifkan oleh fibrinogen dan thrombin.

• Tirofiban
Ia adalah derivatif tyrosine sifat non-peptida. Permulaan kesan adalah pantas, seperti penamatannya. Separuh masa penghapusan plasma adalah kira-kira 2 jam. Ia mempunyai kekhususan yang tinggi untuk reseptor IIb / IIIa, tetapi mempunyai pertalian yang rendah. Dieksperimen tidak berubah oleh buah pinggang. Eptifibatide dan tirofiban digabungkan dengan persiapan ASA dan heparin [9, 11].

Antagonis IIb / IIIa untuk pentadbiran oral (hemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) tidak berkesan dalam ujian klinikal dan mempunyai risiko tinggi trombositopenia [14].

Jadual 2. Ciri-ciri perbandingan penyekat reseptor glikoprotein IIb / IIIa.

Ii. Inhibitor Platelet Enzyme

a) Perencat fosfodiesterase (PDE)

• Dipyridamole
Pyridopyrimidine terbitan, antiplatelet dan vasodilator. Dipyridamole menghalang agregasi platelet melalui beberapa mekanisme: menghalang PDE, menghalang reinkarnasi adenosin (yang bertindak pada A₂-reseptor platelet dan mengaktifkan adenylate cyclase) dan menghalang sintesis thromboxane A2. Dan Deaminase trifosfat menghalang phosphodiesterase III, dimiridamol kenaikan tahap darah dalaman agen antiplatelet - trifosfat dan kem merangsang pelepasan prostacyclin oleh sel-sel endothelial, menghalang endothelium menangkap ATP, yang membawa kepada peningkatan dalam kandungannya pada antara muka di antara platelet dan endothelium. Dipyridamole menghalang lekatan platelet ke tahap yang lebih besar daripada pengagregatan mereka, dan memanjangkan tempoh peredaran platelet. Mengembangkan arteriol koronari, oleh itu, pada pesakit dengan sindrom koronari, ia boleh mencetuskan "sindrom rompakan". Mengurangkan tekanan darah secara sistematik.

Ketersediaan Bio - 37-66%, sambungan dengan protein plasma - 91-99%. Di dalam hati, dipyridamole ditukar kepada glukuronida yang tidak aktif, dihapuskan daripada hempedu, 20% daripada dos terlibat dalam peredaran enterohepatic. Tempoh separuh penghapusan dadah pada fasa pertama adalah 40 minit, pada kedua - kira-kira 10 jam. Ini membolehkan anda mengambilnya dua kali sehari (apabila menggunakan borang pembebasan yang diubah suai).

Dipyridamole ditetapkan untuk rawatan dan pencegahan gangguan iskemia pada peredaran serebral, rawatan encephalopathy disirkirculatus, pencegahan trombosis arteri dan vena. Ubat ini digunakan (kadang-kadang dengan warfarin) untuk pencegahan komplikasi pasca operasi yang berkaitan dengan penggantian injap jantung dan pencegahan strok sekunder.

Kejadian yang paling kerap apabila menggunakan dipyridamole adalah sakit kepala, kurang kerap - pening, hipotensi. Dipyridamole adalah contraindicated dalam intoleransi individu, infarksi miokardium, angina tidak stabil, aterosklerosis arteri koronari, kegagalan jantung, aritmia, tekanan darah rendah, penyakit kronik pulmonari obstruktif, gangguan fungsi hati dan buah pinggang gangguan dengan kecenderungan untuk pendarahan [1, 7, 10].

• Pentoxifylline
Derivatif oxygenyl dimethylxanthine, analog struktur of theobromine. Seperti xanthine lain, ia menghalang phosphodiesterase III, IV, dan V isoenzim dan menghalang pengaktifan cAMP.

Pengumpulan cAMP disertai dengan vasodilatasi, peningkatan kadar denyutan jantung, peningkatan diuretik, penurunan pengagregatan platelet dan sel darah merah. Kesan yang paling penting dari pentoxifylline ialah peningkatan kecacatan sel darah merah. Di bawah pengaruh pentoxifylline, glikolisis diaktifkan dalam eritrosit, yang meningkatkan kandungan faktor keanjalan. Faktor sedemikian adalah diphosphoglycerate (mengurangkan pertalian komponen cytroskeleton dari spectra eritrosit ke actin protein kontraksi) dan ATP (mengikat hemoglobin).

Pentoxifylline, mencegah kehilangan ion kalium oleh eritrosit, memberikan daya tahan terhadap hemolisis. Dalam rawatan pentoxifylline, peningkatan sifat rheologi darah berlaku dalam 2-4 minggu. Kesan ini tertangguh disebabkan oleh kesan dadah yang tidak di sel darah merah yang beredar, tetapi di sel-sel erythropoiesis di sumsum tulang.

Pentoxifylline diserap dengan baik dari usus. Kepekatan maksimum dalam darah dicatatkan selepas 2-3 jam Tujuh metabolit pentoxifylline terbentuk di hati, dua daripadanya mempunyai kesan antiagregat. Metabolit dikumuhkan dalam air kencing. Tempoh separuh penghapusan pentoxifylline ialah 1 jam [1]. Penggunaan utama pentoxifylline adalah rawatan penyakit arteri perifer, terutama claudication sekejap-sekejap. Dari segi keberkesanan, pentoxifylline adalah jauh lebih rendah daripada Cilostazol, oleh itu ia digunakan dalam kes intoleransi kepada yang terakhir [4].

Kesan sampingan pentoxifylline apabila diambil secara lisan: kehilangan selera makan, mual, cirit-birit, pening kepala, pembilasan muka, berdebar-debar, takikardia, mengantuk atau insomnia, tindak balas alahan kulit. Dengan infusi intra arteri dan intravena, pentoxifylline mengurangkan tekanan darah. Dalam dos yang besar, ia boleh menyebabkan pendarahan. Pentoxifylline dikontraindikasikan untuk pendarahan, pendarahan di otak dan retina, infarksi miokardium, angina tidak stabil, aterosklerosis otak dan jantung.

Dipyridamole adalah ubat yang tidak dipelajari. Kesan vasodilating dipyridamole lebih jelas dalam sel-sel utuh, kerana ia secara langsung bergantung kepada tindak balas terhadap adenosin, reuptake yang dihambat oleh dipyridamole.

CRP, protein C-reaktif; MCP-1, monocyte chemoattarget protein 1; NF-κB, faktor nuklear κB; sCD40L, ligand platelet larut CD40; vWF, faktor von Vllebrand.

• Cilostazol
Inhibitor PDE3 terpilih. Peningkatan tahap kAMP meningkatkan aktiviti PKA, yang secara tidak langsung menghalang pengagregatan platelet. PKA juga menghalang pengaktifan rantai cahaya myosin, dengan itu memberikan kesan vasodilator. Di samping itu, peningkatan tahap kAMP menghalang kemasukan kalsium ke dalam sel, migrasi, percambahan, dan sintesis matriks ekstraselular. Ia mempunyai antiplatelet, vasodilator dan kesan antimitogenik (menghalang pembiakan MMC vaskular). Mengurangkan agregasi platelet lebih kuat daripada ticlopidine dan aspirin.

Dosages Cilostazol 50 dan 100 mg. Perlahan-lahan diserap dalam usus, mencapai kepekatan plasma puncak dalam 2-4 jam. Secara aktif mengikat albumin (95%). Ambil 30 minit sebelum makan atau 2 jam selepas. Kesan antiplatelet maksimum berkembang selepas 3-6 jam. Metabolized oleh cytochromes hati CYP3A4 dan CYP2C19. Metabolit disingkirkan oleh buah pinggang, penghapusan separuh hayat adalah 11-13 jam. Apabila penyakit buah pinggang tidak memerlukan pelarasan dos.
Diluluskan oleh FDA untuk rawatan claudication sekejap, penggunaannya dalam strok dan PCI sedang dikaji.

Kesan sampingan cytostasol - gejala saluran gastrousus, ruam kulit, sakit kepala - berlaku pada 15% pesakit, yang boleh menyebabkan mereka berhenti mengambil ubat. Cilostazol tidak meningkatkan risiko pendarahan dan kematian. Seperti dalam hal dipyridamole, vasodilasi akan menyebabkan hipotensi dan takikardia [9, 10].

• Trifluzal
COX-1 inhibitor dan PDE. Telah menunjukkan keberkesanan aspirin yang sama dalam mencegah kejadian vaskular pada pesakit dengan infark miokard dan strok. Ubat masih dipelajari [7].

b) Inhibitor cyclo-oxygenase (COX)

• Aspirin
Aspirin (acetylsalicylic acid, ASA) adalah agen antiplatelet yang paling popular yang ditetapkan untuk pencegahan penyakit kardiovaskular. Selama lebih dari 50 tahun hingga ke hari ini, ia tetap menjadi asas terapi antiplatelet. Kelebihan utama ubat adalah kos rendah.

Mekanisme tindakan
Thromboxane A2 (TxA2) adalah pro-agen yang kuat dan disintesis dengan penyertaan enzim cyclooxygenase (COX). Aspirin tidak dapat dipulihkan dan secara sembarangan menghalang COX, enzim utama dalam sintesis prostaglandin dan TxA2, asetilasi sisa serina di kawasan pemangkin COX [10].

Dalam tubuh, terdapat dua isoform utama COX (terbentuk sebagai hasil splicing alternatif) - COX-1 dan COX-2 [7]. Asetilasi berlaku pada kedudukan serine 529 dalam COX-1 dan serine 516 dalam COX-2.

COX-1 adalah bentuk konstitutif dan bertanggungjawab untuk fungsi physiologically penting prostaglandin (peraturan nada otot licin, rembesan lendir oleh dinding perut, agregasi platelet).
COX-2 adalah isoforms yang boleh diramalkan, yang mula bekerja secara aktif dalam proses seperti keradangan. Dengan cara ini, semua ubat anti-radang nonsteroid adalah penyekat COX, dan perencatan COG-2 yang terpilih adalah wajar untuk mereka.

Platelet COX-1 melakukan fungsi penting sintesis proagregant yang kuat - thromboxane A2 (melalui pelopor prostaglandin H2). Oleh itu, perencatan COX-1 akan menyebabkan terapeutik yang sesuai (dalam kes antiplatelet aspirin) dan kesan sampingan. Sebaliknya, endothelium mensintesiskan PG I2 - proses yang kurang sensitif terhadap aspirin dan terutamanya dilakukan oleh COX-2. Dosur aspirin yang rendah secara selektif menghalang COX-1, memberikan kesan antiplatelet, sementara dos yang tinggi menghalang COX-1 dan COX-2, memberikan kesan anti-radang dan analgesik. Oleh itu, dos aspirin yang kecil mempunyai kesan terhad pada fungsi PG I2, seperti peraturan tekanan darah, fungsi buah pinggang, dan interaksi dengan diuretik dan perencat ACE. Satu dos harian sebanyak 30 mg aspirin mencukupi untuk berjaya menyekat sintesis TxA2 selama 1 minggu [1, 2, 10, 12].

Pengurangan sintesis thromboxane A2 berlaku secara beransur-ansur, kerana enzim disekat dalam semua platelet. Dengan mengurangkan sintesis thromboxane A2, pengaktifan thromboxane A reseptor berkurang.₂ dan reseptor platanoid prostanoid. Kesan maksima dicapai apabila mengambil aspirin pada dos 75-100 mg, peningkatan dos yang lebih tinggi tidak membawa kepada peningkatan dalam kesannya. Oleh kerana aspirin hanya menghalang COX, ia tidak dapat menghapuskan pengaktifan platelet oleh ADP dan thrombin [8].

Kesan terapeutik aspirin diberikan bukan sahaja dengan menghalang sintesis thromboxane A₂ dalam platelet, tetapi juga oleh sifat-sifatnya yang lain - penurunan dalam sintesis cytokines proinflamasi, ROS dan faktor pertumbuhan, peningkatan fibrinolisis dan penghambatan pembekuan. Kesan-kesan ini bergantung kepada dos [12, 13].

Aspirin diserap dengan cepat oleh penyebaran pasif dalam saluran penghadaman. Ketersediaan Bio adalah 45-50% dan kekal pada tahap ini walaupun dengan pengambilan yang berulang, bagaimanapun, ia ternyata kurang dalam bentuk dos dengan cangkang yang larut dalam usus. Kepekatan plasma maksimum berlaku selepas 30 minit (dan selepas 4 jam dalam bentuk Lek dengan cangkang). Oleh kerana ASA menghalang enzim tidak dapat dipulihkan, ia membolehkan anda mengambilnya sekali sehari, walaupun tempoh penyingkiran setengah cepat (15-20 minit). Pemulihan fungsi platelet selepas penarikan aspirin secara langsung berkaitan dengan jangka hayat platelet dalam darah (kerana aspirin menghalang enzim tidak dapat dipulihkan). Harian, megakaryosit menghasilkan kira-kira 10-12% platelet baru, sehingga praktikal tahap awal hemostasis boleh pulih dalam 2-3 hari selepas dos aspirin terakhir pada pesakit dengan fungsi CMC normal, walaupun masa ini mungkin berbeza-beza. Kadar perputaran pesat platelet berlaku dalam keadaan pro-radang tertentu (seperti ACS dan diabetes), yang mungkin menjelaskan fenomena rintangan aspirin. Ini boleh diatasi dengan mengambil aspirin 2 kali sehari berbanding sekali sehari, walaupun belum dapat membuktikan sama ada strategi ini sebenarnya boleh meningkatkan tindak balas kepada aspirin pada pesakit diabetes.

Kesan sampingan
Pendarahan gastrointestinal adalah kesan sampingan utama aspirin, walaupun risiko ini dapat dikurangkan dengan mengambil IPP. Terdapat masalah rintangan aspirin pada sesetengah pesakit [10, 13].

Interaksi
Pelantikan serentak bersama NSAID lain (ibuprofen, naproxen) dapat mengurangkan keberkesanan aspirin kerana persaingan untuk mengikat pusat aktif COX-1 [10].

Keberkesanan klinikal
Keefektifan jangka panjang aspirin dalam pencegahan penyakit kardiovaskular pada pesakit dengan risiko atherotrombotik yang tinggi telah dikaji dengan baik.

Aspirin mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular sebanyak 22%, termasuk kematian. Dengan ACS, aspirin adalah terapi lini pertama, mengurangkan kematian sebanyak 23% selama 5 minggu. Di samping itu, aspirin mempunyai profilaksis sekunder MI, mengurangkan risiko relatif MI sebanyak 25% [11]. Pesakit dengan ACS disyorkan untuk mengunyah 150-325 mg aspirin untuk permulaan kesan yang lebih cepat. Tidak ada perbezaan di antara kesan dos aspirin yang rendah dan tinggi pada pesakit yang menjalani ACS, tetapi dos yang rendah (80-100 mg) menyebabkan pendarahan kurang kerap. Aspirin juga boleh diberikan secara intravena dalam dos kecil jika kebenaran diperolehi untuk laluan pentadbiran seperti [12].

Kajian klinikal telah menunjukkan peningkatan yang ketara dalam prognosis pesakit dengan penyakit jantung iskemia yang stabil (IHD) dalam rawatan aspirin berbanding dengan plasebo, penurunan mortalitas dan risiko MI pada pesakit dengan angina yang tidak stabil, kematian akibat komplikasi vaskular dalam MI akut. Keberkesanan kecil (dari 75 hingga 150 mg sehari) ASA untuk pencegahan komplikasi atherotrombotik primer dan sekunder telah disahkan.

Aspirin setakat ini menjadi ejen antiplatelet pilihan pertama dalam merawat pesakit dengan penyakit arteri koronari yang stabil dan komponen mandatori dua terapi antiplatelet (DAT) dalam sindrom koronari akut (ACS) dan selepas plasti dan penyegaran arteri koronari. Walau bagaimanapun, terhadap latar belakang penggunaan ASK, risiko residu tinggi trombosis intraarterial berterusan disebabkan kemungkinan rintangan terhadap aspirin, serta aktiviti platelet yang berlebihan, yang dikawal bebas daripada TXA₂ mekanisme [2].

Dosur aspirin yang rendah dalam kombinasi dengan P2Y blockers₁₂-reseptor adalah asas terapi antiplatelet untuk ACS dan ACS / PCI [6]. Terapi antiplatelet juga mengurangkan kejadian kardiovaskular pada pesakit dengan MI (sebanyak 25-30%). Besarnya kesan adalah lebih kurang sama untuk dos dari 50 mg hingga 1500 mg, sementara toksisitas (contohnya, peningkatan risiko pendarahan gastrointestinal) bergantung kepada dos.

Aspirin (50-350 mg sehari) disyorkan oleh garis panduan stroke Amerika Syarikat sebagai langkah awal pencegahan sekunder stroke iskemia dan TIA (kelas cadangan IA). Ia juga mungkin untuk menggabungkan aspirin dengan dipyridamole (200 mg sehari) sebagai alternatif (kelas IB) [5].

Thromboxane Seorang antagonis reseptor₂.

Memandangkan aspirin menghalang hanya sintesis TxA₂, Varian lain pengaktifan reseptor thromboxane kekal, sebatian seperti endoperoxides, prostanoids dan isoprostanes, yang disintesis melalui laluan bebas COX. Berdasarkan ini, perencatan reseptor thromboxane secara langsung pada platelet akan menjadi strategi yang lebih berfaedah. Satu lagi kelebihan penghalang reseptor TR ialah pemeliharaan fungsi COX-2 dalam endotheliocytes, akibat daripada pengeluaran prostacyclin tidak akan terganggu [13].

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, beberapa antagonis reseptor thromboxane telah dibangunkan: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (sulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban), BM13505 (daltroban) tambahan menghalang TxA₂-sintetik (picotamide, chaingrel dan EV-077). Walaupun keputusan yang baik dalam kajian fasa awal, antagonis reseptor TR tidak cukup berkesan dalam percobaan yang lebih besar. Aktiviti antitrombotik, kardioprotektif, dan anti-anti-zat ini, yang ditunjukkan dalam eksperimen, belum disahkan dalam kajian klinikal [2]. Oleh itu, tidak ada perencat reseptor TR terbukti lebih berkesan daripada aspirin dalam pencegahan penyakit kardiovaskular primer dan sekunder.

• Terutroban adalah perencat selektif reseptor TxA yang boleh diterbalikkan₂ - dalam haiwan makmal menyebabkan kenaikan dos yang bergantung pada masa pembentukan trombus, tetapi ini tidak membawa kepada penurunan dalam bidang infark miokard dalam model perfomik iskemia. Kelebihan klinikal teterroban dalam keberkesanan atau keselamatan (peningkatan risiko pendarahan) berbanding dengan rawatan aspirin juga gagal untuk menunjukkan. Dua perencat baru penerima reseptor thromboxane (Z-335 dan BM-573) berada pada tahap kajian pra-tahap yang berlainan, dan prospek penggunaan klinikal mereka masih tidak diketahui [2, 5, 7].

Picotamide juga merupakan ubat yang menjanjikan, ia mengurangkan kematian pada pesakit diabetes dan penyakit arteri periferal selama 2 tahun, tanpa meningkatkan risiko pendarahan.

Ridogrel tidak lebih berkesan daripada aspirin dalam ACS dan MI. EV-077 menunjukkan penurunan dalam aktiviti platelet dalam sukarelawan dan pesakit kanser yang sihat, kini dalam ujian klinikal Tahap 2 [8].

Terapi antiplatelet dwi (DAT atau DAAT, DAPT terapi antiplatelet dwi)

Hari ini, terdapat situasi klinikal tertentu yang mempunyai risiko komplikasi trombosis yang tinggi dan memerlukan penggunaan gabungan ubat antiplatelet, dengan gabungan ASA dan ubat-ubatan kumpulan antagonis reseptor P2Y yang mempunyai bukti terbesar.₁₂ (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, dan sebagainya). Gabungan ini amat berkesan pada pesakit dengan sindrom koroner akut, serta pada pesakit yang menjalani campur tangan koronari perkutaneus. Antara pilihan yang mungkin dalam amalan klinikal, gabungan ASA dan clopidogrel digunakan secara meluas sebagai yang paling banyak dikaji dan boleh diakses. Penggunaan gabungan ini ditunjukkan dengan istilah "terapi ganda antiplatelet", yang kini membentuk asas rawatan pesakit dengan ACS dan mereka yang menjalani PCI.

Sejumlah besar ujian telah menunjukkan bahawa gabungan aspirin dengan P2Y antagonis₁₂-Reseptor mempunyai kesan anti-platelet yang lebih ketara daripada aspirin. Ini menyebabkan penggunaan clopidogrel secara besar-besaran. Di samping itu, prasagrel dan ticagrelor digunakan dalam DAT, mereka mempunyai kesan yang lebih besar, walaupun risiko pendarahan yang lebih tinggi. Faedah klinikal daripada penghalang reseptor glikoprotein IIb / IIIa dalam gabungan ini boleh dipersoalkan, dan mereka lebih banyak digunakan sebagai alat terapi kecemasan dan untuk PCI. Dalam kombinasi dengan aspirin, vorapaxar telah menunjukkan keberkesanannya, tetapi kegunaannya terhad kerana peningkatan yang serius dalam risiko pendarahan [11]

Garis panduan antarabangsa moden mencadangkan menambah perencat pam proton (PPI) kepada DAN, yang mengurangkan risiko pendarahan pada pesakit dengan sejarah pendarahan dari saluran GI atas. Persiapan kumpulan ini juga perlu bagi orang yang mempunyai beberapa faktor risiko untuk perkembangan pendarahan di saluran gastrousus, yang memerlukan terapi anti-platelet. Hasil analisis meta-analisis kajian dan data pemerhatian yang baru-baru ini diterbitkan daripada analisis khusus kajian terkawal rawak mencadangkan bahawa mengambil IPP mengurangkan risiko pendarahan sebanyak 41%, dan risiko kematian sebanyak 18% berbanding dengan kekurangan ubat dalam kumpulan ini.

Walau bagaimanapun, PPI boleh mempengaruhi keterukan kesan antiplatelet clopidogrel, mengurangkan pembentukan metabolit aktifnya. FDA dan EMA mengeluarkan amaran mengenai potensi kesan klinikal PPI dan interaksi farmakokinetik mereka. Kebanyakan pesakit yang dimasukkan dalam meta-analisis mengambil omeprazole, perencat yang paling kuat dari CYP2C19 di kalangan IPP [10].

Menambah dadah ketiga
Walaupun terdapat kesan anti dermatitis DAT, kerosakan organ iskemia terus berkembang pada beberapa pesakit, yang menjadikannya perlu untuk menghalang cara lain untuk mengaktifkan pengaktifan platelet. Senyawa yang paling penting untuk pengaktifan platelet ialah trombin. Adalah penting bahawa tahap thrombin kekal tinggi selepas ACS, dan dengan itu menyekat kesan trombin adalah strategi penting untuk mengurangkan kejadian kardiovaskular pada pesakit yang menerima DAT. Terdapat dua pendekatan: modulasi tidak langsung kesan trombin oleh blok reseptor PAR-1 dan perencatan langsung thrombin atau thrombin dan faktor-faktor lain di atas kaskad pembekuan. Inhibitor trombin tidak langsung telah digunakan untuk masa yang lama. dari era antagonis vitamin K, yang, walaupun keberkesanannya jelas, mempunyai beberapa kelemahan yang ketara. Kemunculan NAOK telah menghembus nafas baru ke arah ini, khususnya, dalam situasi tertentu, gabungan DAT dan rivaroxaban adalah mungkin [8].

Jadual 3. Cadangan ESC 2017 untuk DAPT.

Baca lebih lanjut mengenai DAT dalam panduan ESC lepas [15].

Pencegahan dan rawatan pendarahan

Strategi utama untuk pencegahan pendarahan adalah terapi individu, yang termasuk penilaian faktor risiko pendarahan, laluan akses, pemilihan dos, penggunaan IPP dan pilihan yang betul P2Y inhibitor₁₂-reseptor [15].

Kerana kesan antiplatelet yang jelas dan meyakinkan daripada P2Y inhibitor₁₂-Reseptor semakin dicadangkan untuk menghentikan penggunaan aspirin selepas fasa akut penyakit ini dan terus menggunakan hanya prasugrel atau ticagrelor sebagai monoterapi. Keberkesanan penyekat P2Y₁₂-Reseptor dalam pencegahan sekunder kejadian iskemia adalah lebih tinggi aspirin, walaupun lebih rendah daripada gabungan [8].

Penggunaan bersama fibrinolitik dan aspirin dibincangkan - gabungan ini tidak meningkatkan risiko trombosis dan mencegah pendarahan semasa operasi pada pesakit dengan risiko pendarahan yang tinggi. Dengan pendarahan yang teruk dan ketidakberkesanan langkah-langkah tradisional, faktor rekombinan VII boleh digunakan, walaupun ini boleh membawa kepada peningkatan risiko pembekuan darah, terutama pada pesakit dengan penyakit vaskular [10].

Memantau terapi antiplatelet

Satu isu penting ialah keperluan untuk memantau pesakit yang mengambil agen antiplatelet. Ini mungkin berguna untuk menyesuaikan dos agen antiplatelet dan mengurangkan risiko komplikasi. Untuk menilai keberkesanan dan keselamatan terapi antiplatelet yang sedang dijalankan, penggunaan pelbagai kaedah dicadangkan, berikut adalah yang paling biasa:

• penentuan pengagregatan platelet oleh kaedah optik menurut Lahir di hadapan agonis - ADP dan asid arakidonik;
• ujian "cepat" di tepi katil: Sistem PFA-100 (Analis Fungsi Platelet), VerifyNow, Plateletworks;
• penentuan metabolit stabil TXA₂ -11-dehydrothromboxane B2 dalam air kencing.

Menurut cadangan klinikal moden dan konsensus pakar, pengujian PAF (keupayaan pengagregatan platelet) boleh disyorkan pada pesakit yang menerima DAT dalam beberapa keadaan klinikal. Walau bagaimanapun, persoalan kemungkinan, keperluan, dan keberkesanan kawalan PAF dalam semua, tanpa pengecualian, orang yang menerima terapi antiplatelet masih menjadi masalah pengajian.
Aggregometri optik masih merupakan "standard emas" anggaran FAT, walaupun kerumitan, kos, dan kekurangan kebolehulangan antara pengendali dan reagen yang berlainan. Kaedah ini digunakan untuk menilai kesan ASC, P2Y blocker.₁₂ Reseptor reseptor dan perencat GP IIb / IIIa.

Kaedah OA didasarkan pada stimulasi in vitro pengaktifan platelet di hadapan agregat agonis (ADP, asid arakidonik, kolagen, adrenalin). Pengaktifan platelet membawa kepada pembentukan agregat platelet dan peningkatan dalam pemindahan sampel plasma, yang dianggarkan oleh spektrometer foto. Pencipta agregometer komersial moden membuat percubaan untuk mengatasi kelemahan kaedah ini. Kaedah penyelidikan PAF boleh digunakan untuk mengenal pasti pesakit berisiko tinggi, tetapi penggunaannya untuk memperibadikan terapi antiplatelet memerlukan kajian lanjut, termasuk dalam kajian berskala besar [15]. Perkiraan PAF yang setanding dengan keupayaan mereka untuk agregometri optik (OA) telah dikembangkan dan tersedia untuk digunakan (contohnya, perencatan platelet ditentukan oleh OA yang berkaitan dengan hasil yang diperoleh menggunakan VerifyNow P2Y₁₂) dan aliran sitometri, dan antara mereka sendiri. Lebih terperinci mengenai kawalan terapi antiplatelet di sumber 3.