Penggunaan Dabigatran dalam rawatan trombosis vena akut

Dabigatran adalah antikoagulan yang mempunyai kesan langsung.

Ia mempunyai nama dagang Pradaksa. Nama antarabangsa bukan proprietari adalah dabigatran etexilate.

Alat ini paling sering digunakan dalam pembedahan umum untuk rawatan keadaan trombotik dari pelbagai asal, serta untuk mencegah patologi trombotik dan thromboembolic dan keadaan pra-stroke.

Tindakan farmakologi

Dabigatran (Dabigatran) dimasukkan ke dalam kumpulan agen yang mempunyai kesan melawan trombin. Komponen utama ubat ini ialah dabigatran etexilate. Komponen ini dirujuk sebagai prodrugs dengan jenis berat molekul yang rendah. Dia tidak mempunyai aktiviti farmakologi.

Semasa penggunaan ejen ini, bahan asas diserap dengan cepat dan, oleh hidrolisis, yang dipangkinkan oleh esterases, ia ditukarkan kepada dabigatran.

Alat ini merujuk kepada ubat-ubatan yang menghalang thrombin, yang mempunyai kesan aktif, kompetitif dan boleh terbalik. Pengaruh utamanya berlaku dalam komposisi plasma darah.

Semasa proses cascade tindakan koagulasi, trombin (serine protease) menukar fibrinogen menjadi fibrin.

Akibat penurunan dalam keadaan aktif trombin, trombus dihalang. Dan Dabigatran sendiri mempunyai kesan penghambatan pada thrombin percuma, thrombin jenis mengikat fibrin, dan juga mempengaruhi agregasi platelet, yang disebabkan oleh trombin.

Hartanah farmakokinetik

Ubat ini mempunyai sifat farmakokinetik yang berikut:

1. Suction Apabila ubat digunakan secara lisan dalam plasma darah, peningkatan seketika dalam tahap kepekatan berlaku dengan pencapaian Cmax dari 30 minit hingga 120 minit. Selepas dabigatran mencapai tahap kepekatan maksimum, penurunan biexponential berlaku. Akibatnya, tempoh separuh akhir kepekatan bahan aktif pada orang muda adalah dari 14 hingga 17 jam, pada orang tua dari 12 hingga 14 jam. Indeks bioavailabiliti mutlak dabigatran etexilate adalah 6.5%.
2. Derivasi. Tahap utama penghapusan dadah berlaku melalui buah pinggang, hampir 85%. Melalui buah pinggang bermakna excreted tidak berubah. Bersama dengan najis, kira-kira 6% daripada dos yang diberikan ubat dikeluarkan. Dalam 168 jam berikutnya selepas pentadbiran ubat, jumlah radioaktiviti dihapuskan dalam lingkungan 88-94% daripada jumlah dos yang diberikan.

Borang dan komponen pelepasan

Dadah Dabigatran boleh didapati dalam bentuk kapsul, bujur, warna legap. Badan kapsul dibuat dalam warna krim dan mempunyai tanda dos "R 75" atau "R 110".

Di atas terdapat penutup yang mempunyai warna biru terang, ia menunjukkan simbolisme pengeluar Beringer Ingelheim. Di dalam kapsul terdapat pelet kuning.

1. Komponen utama ialah dabigatran etexilate. Dalam satu kapsul dengan tanda "R75" kandungannya ialah 86.48 mg. Dalam kapsul dengan tanda "R110" kandungannya mencapai 126.83 mg.
2. Komponen tambahan adalah gusi akasia, asid tartaric (jenis kasar berbentuk kristal atau serbuk), tahap kecil hipromelosa, dimethicone, serta talc, dan hiprolosis.
3. Komponen yang terdapat di dalam shell adalah carrageenan (E407), kalium klorida, titanium dioksida (E171), kereta api indigo (E132), senja matahari terbenam kuning (E110), hipromelosa, air dalam bentuk yang disucikan.

Skop permohonan

Dabigatran ditetapkan dalam syarat-syarat berikut:

• semasa rawatan prophylactic penyakit thromboembolic vena pada pesakit selepas campur tangan pembedahan ortopedik;
• untuk pencegahan penyakit stroke dan thromboembolic kursus sistemik;
• untuk rawatan trombosis urat mendalam, serta penyakit thromboembolic arteri pulmonari, digunakan untuk terapi profilaktik untuk mengurangkan mortaliti dalam penyakit ini;
• untuk rawatan prophylactic penyakit trombosis urat dalam dengan kursus berulang.

Ubat adalah berbahaya: kontraindikasi dan "kesan sampingan"

Dabigatran mempunyai sejumlah besar kontraindikasi dan kesan sampingan yang mungkin. Oleh itu, ubat ini tidak disyorkan untuk digunakan dalam situasi berikut:

• di hadapan kegagalan buah pinggang dengan teruk;
• pelbagai luka organ dalaman akibat pendarahan yang lebat, serta stroke dengan sifat pendarahan;
• kehadiran pendarahan spesies aktif, serta diathesis dengan kursus hemorrhagic, masalah proses homeostasis jenis spontan atau farmakologi;
• jika ada risiko tinggi pendarahan teruk yang berkaitan dengan ulser perut dan usus kerana proses dan lesi neoplastik yang ganas, kerosakan otak terkini atau kerosakan tulang belakang;
• jika pesakit baru-baru ini menjalani pembedahan pada otak atau saraf tunjang, atau pembedahan ophthalmik;
• pesakit mempunyai sejarah pendarahan intrakranial baru-baru ini;
• jika ada atau yang disyaki vena varikos esophageal, kehadiran gangguan arteriovenatif kongenital, aneurisme vaskular atau patologi vaskular intravertebral atau intracerebral besar;
• yang melanggar fungsi hati dan buah pinggang;
• berumur sehingga 18 tahun;
• kategori umur orang 75 tahun dan lebih;
• jika terdapat injap jantung prostetik;
• Hypersensitivity kepada komponen aktif.

Di samping itu, ubat harus digunakan dengan berhati-hati untuk petunjuk berikut:

• dengan berat badan pesakit kurang daripada 50 kilogram;
• pentadbiran perencat serentak dengan P-glikoprotein;
• di hadapan penyakit kongenital atau diperolehi yang dikaitkan dengan pembekuan darah terjejas;
• dengan endokarditis bakteria;
• dengan esophagitis, penyakit gastrik atau gastroesophageal reflux.

Kesan sampingan

Antara kesan sampingan adalah negeri berikut:

• keadaan anemia dan trombositopenia;
• kadang-kadang hematomas, pendarahan teruk dari luka, pendarahan hidung, peningkatan pelepasan darah dari perut dan usus, pendarahan rektum, perdarahan dengan perencat haid, terjadinya sindrom hemorrhagic kulit, hematuria, hemarthrosis dapat terjadi;
• fungsi hati yang tidak normal;
• penampilan hiperbilirubinemia;
• kadang-kadang hemoglobin dan hematokrit boleh berkurangan.

Tiada kajian sama ada Dabigatran boleh digunakan semasa kehamilan. Namun begitu, ramai pakar tidak menasihati mengambil ubat ini untuk wanita hamil, kerana komponen konstituennya boleh memberi kesan toksik pada janin.

Menyusukan semasa rawatan dengan bantuan ubat harus berhenti. Komponen boleh dimasukkan ke dalam susu.

Cara menggunakan ubat: dos dan rejimen

Kapsul dadah diambil oleh mulut. Setiap hari anda perlu mengambil 1 atau 2 kali. Anda boleh mengambil sebelum makan atau selepas makan, kapsul dibasuh dengan sedikit air.

Cara mengeluarkan kapsul dari lepuh:

• kapsul harus dikeluarkan dari lepuh, kerajang memotong;
• Jangan memerah kapsul foil;
• Kerajang harus dikeluarkan supaya anda dapat dengan mudah mengeluarkan kapsul.

Dos bergantung kepada tujuan terapi dan risiko yang berkaitan:

• Dalam rawatan prophylactic trombosis pada pesakit selepas pembedahan ortopedik, disyorkan untuk mengambil 220 mg ubat 1 kali setiap 24 jam. Setiap hari diambil 2 kapsul 110 mg.
• Dalam rawatan prophylactic stroke dan thromboembolism dengan kursus sistemik, ubat ini diambil dalam dos 300 mg sehari. Setiap 12 jam anda perlu mengambil 2 kapsul dengan dos 75 mg. Terapi diteruskan untuk hidup.
• Untuk trombosis urat mendalam dan penyakit arteri pulmonari, 300 mg ubat perlu diambil setiap hari. Setiap 12 jam, anda perlu mengambil 2 kapsul dengan jumlah 75 mg. Tempoh terapi adalah enam bulan.
• Sekiranya penyakit trombosis dalam urat mendalam daripada sifat berulang, 300 mg dadah perlu diambil setiap hari. Setiap 12 jam, ambil 2 kapsul dengan jumlah 75 mg setiap satu. Terapi berlangsung selama hayat.

Kami mengesyorkan untuk belajar - maklum balas daripada pakar

Dari ulasan doktor yang menggunakan amalan Dabigatran.

Dabigatran atau Pradaksa adalah antikoagulan yang mempunyai kesan yang berkesan dalam rawatan penyakit trombosis dan thromboembolic. Saya percaya bahawa alat ini mempunyai kesan yang baik dan sentiasa membawa hasil yang positif.

Selalunya saya menetapkan kepada pesakit saya dengan bentuk trombosis urat mendalam dan tromboembolisme yang teruk. Ramai daripada mereka menyedari bahawa hampir dari hari pertama penggunaan, keadaan kesihatan mereka bertambah baik dengan ketara. Walau bagaimanapun, ubat ini mempunyai sejumlah besar kontraindikasi dan kesan sampingan yang boleh menyebabkan kemudaratan serius kepada kesihatan.

Pakar Phlebologist

Saya sering menetapkan Dabigatran untuk pesakit saya. Pada pendapat saya, ini adalah salah satu rawatan berkesan untuk penyakit trombosis dan thromboembolic.

Ia sangat memudahkan perjalanan bentuk-bentuk patologi yang akut, mengurangkan keradangan, kesakitan. Namun, ubat ini mempunyai banyak kontraindikasi dan kesan sampingan, jadi ia perlu diambil dengan berhati-hati dan hanya mengikut keterangan doktor.

Ketua unit penjagaan rapi

Dari amalan permohonan

Pesakit mengambil perkataan itu.

Selepas peperiksaan lengkap oleh ahli phlebologist, saya didiagnosis dengan trombosis urat mendalam dengan kursus ulang. Kepada saya, doktor menetapkan dadah Dabigatran.

Setiap hari saya mengambil 300 mg ubat ini. Kursus rawatan adalah seumur hidup. Selepas saya mula mengambil ubat ini, keadaan saya bertambah baik, dan rasa sakit dan ketidakselesaan hilang.

Galina, 57 tahun

Saya sudah mempunyai trombosis dan tromboembolisme. Setelah berunding dan diperiksa, doktor akan mengambil Dabigatran. Setiap hari saya mengambil 2 kapsul dalam 110 mg. Kursus rawatan adalah 6 bulan. Sepanjang tempoh ini, saya melihat hasil yang positif. Keadaan saya menjadi lebih baik, keradangan hilang, kesakitan teruk hilang. Saya mula berasa lebih mudah.

Konstantin, 62 tahun

Gigitan harga

Harga pakej Dabigatran dengan 60 kapsul 110 mg adalah kira-kira 2800-3000 rubles, untuk pakej dengan 10 kapsul 75 mg 100-1200 rubles dan dengan 30 kapsul 150 mg 1400-1700 rubles.

Analogi Dabigatran, yang boleh digantikan oleh ubat jika diperlukan atau tanpa kehadirannya di ateca:

Arahan untuk penggunaan dadah, analog, ulasan

Arahan dari pil

Menu utama

Hanya arahan rasmi terkini untuk penggunaan ubat-ubatan! Arahan untuk ubat-ubatan di laman web kami diterbitkan dalam bentuk yang tidak berubah, di mana mereka dilampirkan pada ubat-ubatan.

Dabigatran etexilate *

OBAT-OBAT PERHIMPUNAN PERHIMPUNAN ADMITTED DENGAN PESAKIT HANYA DENGAN DOKTOR. ARAHAN INI SAHAJA UNTUK PEKERJA PERUBATAN.

Huraian bahan aktif Dabigatran etexilate / Dabigatrani etexilas.

Formula: C34H41N7O5, nama kimia: N - [[2 - [[[4 - [[[hexyloxy] karbonyl] amino] iminomethyl] phenyl amino] methyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl-] -N-pyridinyl-beta-alanine ethyl ester methanesulfonate.
Kumpulan farmakologi: agen hematotropik / antikoagulan.
Tindakan farmakologi: antikoagulan, antitrombotik.

Sifat farmakologi

Dabigatran etexilate adalah antikoagulan, perencat langsung trombin. Dabigatran etexilate adalah prekursor berat molekul yang aktif secara farmakologi dan rendah dari bentuk aktif dabigatran. Apabila pengambilan dabigatran, etexilate cepat diserap dalam saluran gastrointestinal dan, sebagai akibat daripada hidrolisis, yang dipangkinkan oleh esterase, ditukarkan dalam plasma dan hati ke dalam dabigatran. Dabigatran adalah bahan aktif utama dalam serum, yang kuat, secara kompetitif, secara berulang-ulang menghalang thrombin. Penghambatan aktiviti trombin (serine protease) menghalang pembentukan bekuan darah, kerana trombin menukar fibrinogen menjadi fibrin dalam proses pembekuan lata. Dabigatran menghalang thrombin fibrin-mengikat, thrombin percuma dan agregasi platelet yang disebabkan thrombin. Aktiviti antikoagulan dan kesan antitrombotik dabigatran telah disahkan dalam kajian eksperimen pada berbagai model trombosis bekas vivo dan vivo. Hubungan langsung antara keterukan kesan antikoagulan dan kepekatan dabigatran dalam serum ditunjukkan. Dabigatran memanjangkan masa pembekuan ekarin, masa trombin, mengaktifkan masa tromboplastin separa.
Apabila ubat diambil secara lisan, peningkatan pesat yang bergantung kepada dos kandungannya dalam serum dan kawasan di bawah lengkung masa konsentrasi diperhatikan. Kepekatan maksimum dabigatran etexilate dicapai dalam masa 30 - 120 minit. Apabila kepekatan maksimum dicapai, tahap serum dabigatran berkurangan biexponentially, separuh hayat akhir adalah kira-kira 11 jam. Kehidupan separuh akhir dengan penggunaan ubat berulang adalah lebih kurang 12 - 14 jam. Separuh hayat tidak bergantung kepada dos. Dalam kes kegagalan buah pinggang, separuh hayat diperpanjang. Ketersediaan bio-mutlak dabigatran apabila mengambil dabigatran etexilate di dalam kapsul yang disalut dengan hipromelosis adalah kira-kira 6.5%. Makanan tidak menjejaskan bioavailabiliti dadah, tetapi masa untuk mencapai kepekatan maksimum meningkat sebanyak 2 jam. Kadar penyerapan ubat dikurangkan apabila menggunakan dabigatran etexilate pada pesakit 1 hingga 3 jam selepas pembedahan. Anestesia, paresis saluran gastrousus, pembedahan mungkin penting dalam memperlahankan penyerapan dadah. Biasanya, penurunan kadar penyerapan ubat diperhatikan hanya pada hari pembedahan. Penyerapan dabigatran lebih cepat berlaku, kepekatan maksimum dicapai 2 jam selepas pengingesan. Dihubungkan dengan protein plasma sebanyak 34-35%. Jumlah pengagihan dabigatran adalah 60 - 70 liter. Dabigatran etexilate dalam proses hidrolisis di bawah tindakan esterase sepenuhnya dan cepat berubah menjadi dabigatran, yang merupakan metabolit aktif utama dalam serum darah. Selepas conjugation dabigatran, 4 isomer aktif farmakologi acylglucuronides terbentuk: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O. Metabolit lain ditentukan hanya dengan menggunakan kaedah yang sangat sensitif. Dabigatran dikumuhkan tidak berubah, terutamanya (85%) oleh buah pinggang, 6% diekskresikan oleh usus. Selepas 168 jam selepas pentadbiran ubat radioaktif berlabel, 88 - 94% dos dikeluarkan daripada badan. Pesakit yang lebih tua, nilai-nilai kawasan di bawah kurva kepekatan adalah masa dan kepekatan maksimum adalah lebih tinggi daripada orang muda dengan 40-60% dan 25%, masing-masing. Perubahan ini dikaitkan dengan pengurangan umur yang berkaitan dengan pelepasan kreatinin. Apabila keadaan fungsi ginjal terganggu, kawasan di bawah kurva kepekatan - masa dan separuh hayat meningkat bergantung pada pembersihan kreatinin.

Petunjuk

Terapi tromboembolisme pulmonari atau / dan trombosis urat mendalam akut dan pencegahan kematian daripada penyakit ini; pencegahan tromboembolisme sistemik, strok dan pengurangan kematian kardiovaskular pada pesakit dengan fibrillation atrium; pencegahan tromboembolisme vena pada pesakit selepas operasi ortopedik; pencegahan embolisme pulmonari atau / dan trombosis urat mendalam dan kematian akibat penyakit ini.

Kaedah pemakaian dabigatran etexilate dan dos

Dabigatran etexilate diambil oleh mulut. Dos harian ialah 110 - 300 mg, bergantung kepada keterangan; dadah diambil 1 - 2 kali sehari; rejimen rawatan dan tempoh penggunaan bergantung kepada keadaan klinikal dan tanda-tanda. Sekiranya perlu untuk berkongsi dabigatran etexilate dan perencat aktif P-glikoprotein (quinidine, amiodarone, verapamil), dan juga dalam penurunan yang sederhana dalam keadaan fungsi buah pinggang (dengan pelepasan kreatinin 30-50 ml / min), pada pesakit lebih dari 75 tahun atau dalam sejarah pada pendarahan gastrousus perlu diselaraskan rejimen dos. Peralihan dari penggunaan dabigatran ke pentadbiran parenteral anticoagulants dan sebaliknya, serta dari penggunaan dabigatran etexilate kepada pengambilan antagonis vitamin K dan sebaliknya harus dilakukan mengikut skema khas bergantung pada keadaan klinikal dan tanda-tanda.
Gunakan dabigatran etexilate dengan berhati-hati apabila keadaan mengalami peningkatan pendarahan. Apabila mengambil dabigatran etexilate pendarahan mungkin mana-mana penyetempatan. Pengurangan hemoglobin atau / dan hematokrit dalam darah, penurunan tekanan darah adalah alasan untuk mencari sumber pendarahan. Untuk mengesan aktiviti antikoagulan yang berlebihan daripada ubat, adalah perlu untuk menggunakan ujian untuk menentukan masa pembekuan thrombin atau ecarinov. Apabila ujian ini tidak tersedia, perlu menggunakan ujian untuk menentukan masa tromboplastin parsial yang diaktifkan.
Penerimaan dabigatran etexilate mesti dibatalkan dengan perkembangan kegagalan buah pinggang akut.
Pengurangan fungsi buah pinggang (dengan pelepasan kreatinin 30-50 ml / min), usia lebih dari 75 tahun, penggunaan gabungan perencat P-glikoprotein boleh menyebabkan peningkatan tahap serum dadah. Kehadiran faktor-faktor ini (walaupun satu) boleh meningkatkan risiko pendarahan.
Ia tidak disyorkan untuk menggunakan dronedarone dan dabigatran bersama-sama.
Penggunaan bersama dabigatran etexilate dan ubat-ubatan berikut boleh meningkatkan risiko pendarahan: heparin derivatif, heparin tak terbakar (kecuali dosis yang diperlukan untuk mengekalkan ketat kateter arteri atau vena), natrium fondaparinux, heparin berat molekul yang rendah, glikoprotein pengadil GP IIb, dan gam makanan., ticagrelor, dextran, ticlopidine, rivaroxaban, inhibitor P-glikoprotein (tacrolimus, itraconazole, cyclosporine, nelfinavir, ritonavi Saquinavir), vitamin antagonis K, anticoagulants lain, ubat antiplatelet (termasuk aspirin dan clopidogrel), bukan steroid ubat anti-radang, terpilih serotonin reuptake inhibitor.
Dengan peningkatan risiko pendarahan (contohnya, dengan trauma yang luas, biopsi, endokarditis bakteria), adalah perlu untuk memantau keadaan pesakit untuk mengesan tanda-tanda perdarahan tepat pada masanya.
Penggunaan ejen fibrinolitik boleh dipertimbangkan hanya pada nilai normal trombin, masa pembekuan ekarinovogo, masa tromboplastin parsial diaktifkan.
Pesakit yang menerima ubat ini, meningkatkan risiko pendarahan semasa prosedur invasif atau operasi pembedahan. Oleh itu, dabigatran etexilate perlu dihapuskan sekurang-kurangnya satu hari sebelum pegangan mereka. Sebelum menjalankan operasi yang memerlukan hemostasis lengkap, atau pada pesakit dengan peningkatan risiko pendarahan, ubat itu harus dihentikan 2-4 hari sebelum pembedahan. Anda perlu tahu bahawa pelepasan dabigatran mungkin diperluaskan jika berlaku kegagalan buah pinggang. Dabigatran etexilate dikontraindikasikan dalam kegagalan buah pinggang yang teruk (dengan pelepasan kreatinin kurang daripada 30 ml / min), tetapi jika ubat masih digunakan, ia perlu dibatalkan sekurang-kurangnya 5 hari sebelum pembedahan. Penerimaan dabigatran etexilate harus dihentikan buat sementara waktu semasa pembedahan kecemasan. Campur tangan bedah dianjurkan untuk melakukan tidak lebih awal dari 12 jam setelah dos terakhir dabigatran etexilate, jika ada kemungkinan demikian. Risiko pendarahan bertambah jika pembedahan tidak boleh ditangguhkan. Dalam kes ini, menilai nisbah keperluan untuk campur tangan kecemasan dan risiko pendarahan.
Prosedur seperti anestesia tulang belakang juga memerlukan pemulihan lengkap hemostasis. Dengan tusukan tulang belakang berulang atau traumatik dan penggunaan kateter epidural yang lama, risiko mengembangkan hematoma epidural atau pendarahan tulang belakang boleh meningkat. Dosis pertama ubat tidak boleh digunakan sehingga 2 jam selepas kateter dikeluarkan. Pesakit perlu dipantau untuk menolak gejala neurologi yang mungkin disebabkan oleh hematoma epidural atau pendarahan tulang belakang.
Gunakan dabigatran etexilate dengan berhati-hati kepada pemandu kenderaan dan orang yang kerjaya dikaitkan dengan peningkatan kepekatan dan kelajuan psikomotor.

Contraindications

Hipersensitivity; diatesis hemorrhagic; pendarahan aktif secara klinikal; kerosakan akibat hemostasis secara spontan atau secara farmakologi; kegagalan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin kurang daripada 30 ml / min); kerosakan organ akibat daripada pendarahan klinikal yang signifikan (termasuk strok pendarahan dalam tempoh enam bulan sebelum permulaan rawatan); kehadiran tumor malignan dengan risiko pendarahan yang tinggi; risiko besar pendarahan besar dari ulserasi terkini atau sedia ada saluran gastrousus; pembedahan tulang belakang atau otak baru-baru ini atau pembedahan mata, pendarahan intrakranial baru-baru ini, kerosakan terkini kepada saraf tunjang atau otak; cacat arteriovenous kongenital; aneurisma vaskular atau gangguan vaskular intraserebral atau intravertebral yang besar; kecurigaan atau kehadiran urat varicose esofagus; berkongsi ketoconazole untuk kegunaan sistemik, itraconazole, siklosporin, dronedarone, tacrolimus; berkongsi apa-apa anticoagulants lain, termasuk heparins rendah berat molekul (dalteparin, enoxaparin, dll), heparin unfractionated, anticoagulants lisan (rivaroxaban, warfarin, apixaban, dll), derivatif heparin (fondaparinux, dan lain-lain), kecuali peralihan dari atau ke penerimaan etexilate dabigatran atau dalam hal menggunakan heparin tanpa lemak dalam dos yang diperlukan untuk mengekalkan kateter vena arteri atau pusat; kehadiran injap jantung prostetik; gangguan fungsi hati dan patologi hati yang boleh menjejaskan kelangsungan hidup; berumur sehingga 18 tahun (tiada data klinikal).

Sekatan ke atas penggunaan

Keadaan yang meningkatkan risiko pendarahan: fungsi buah pinggang yang berkurangan secara sederhana (pelepasan kreatinin 30-50 ml / min), berumur 75 tahun ke atas, berkongsi perencat P-glikoprotein (selain yang dinyatakan dalam kontra), penyakit kongenital atau diperolehi sistem pembekuan darah, berat badan kurang daripada 50 kg, trombositopenia atau kecacatan platelet berfungsi, co-pentadbiran asid acetylsalicylic, ubat-ubatan anti-radang nonsteroidal, inhibitor serotonin reuptake terpilih, clo pidogrel, perencat pemulihan norepinephrine terpilih, serta ubat lain yang penggunaannya boleh mengganggu hemostasis; endokarditis bakteria, trauma baru-baru ini atau biopsi, gastritis, esophagitis atau penyakit refluks gastroesophageal.

Digunakan semasa kehamilan dan penyusuan

Data mengenai penggunaan dabigatran etexilate semasa mengandung tidak tersedia. Risiko tidak diketahui pada manusia. Kesan negatif terhadap perkembangan postnatal bayi yang baru lahir atau kesuburan dalam kajian eksperimen belum ditubuhkan. Wanita usia reproduktif perlu menggunakan kaedah kontrasepsi yang boleh dipercayai untuk mengecualikan permulaan kehamilan semasa terapi dadah. Sekiranya berlaku kehamilan, penggunaan ubat harus dihentikan, kecuali dalam kes di mana faedah yang dimaksudkan untuk ibu adalah lebih tinggi daripada kemungkinan risiko pada janin. Pada masa rawatan dengan etexilate dabigatran, menyusu harus dihentikan.

Kesan sampingan dabigatran etexilate

Sistem darah dan peredaran darah: trombositopenia, anemia, pendarahan, hematoma, pendarahan dari luka.
Sistem saraf: pendarahan intrakranial.
Sistem imun: tindak balas hipersensitiviti, termasuk ruam, pruritus, urticaria, bronkospasme.
sistem pencernaan: pendarahan rektum, pendarahan gastrousus, buasir berdarah, cirit-birit, sakit perut, pencernaan yg terganggu, ulser pada membran mukus saluran gastrousus, mual, penyakit refluks gastroesophageal, gastroezofagit, muntah-muntah, peningkatan dalam transaminases hati, dysphagia, hiperbilirubinemia, pelanggaran fungsi hati.
Sistem pernafasan: hemoptysis, mimisan.
Sistem otot: hemarthrosis.
Sistem Urogenital: hematuria, pendarahan urogenital.
Kulit dan tisu subkutaneus: sindrom hemorrhagic kulit.
Kerosakan, ketoksikan dan komplikasi daripada prosedur: pendarahan dari tapak kemasukan kateter, pendarahan dari tapak suntikan, pendarahan dari tapak akses pembedahan, hematoma selepas trauma, pendarahan selepas rawatan luka, hematoma selepas rawatan luka, rembesan dari luka, pelepasan dari luka selepas prosedur, anemia selepas operasi, saliran luka, saliran selepas rawatan luka.

Interaksi dabigatran etexilate dengan bahan lain

Penggunaan serentak dabigatran etexilate dengan ubat-ubatan (termasuk antagonis vitamin K), yang mempengaruhi proses pembekuan atau hemostasis, dapat meningkatkan risiko pendarahan.
Dabigatran etexilate adalah substrat untuk molekul pengangkutan P-glikoprotein. Penggunaan gabungan inhibitor P-glikoprotein (verapamil, amiodarone, dronedarone, quinidine, clarithromycin, ketoconazole untuk kegunaan sistemik, ulipristal, ticagrelor, tacrolimus, cyclosporine) meningkatkan tahap dabigatran dalam serum.
Dabigatran etexilate bukan perencat ketara secara klinikal P-glikoprotein. Tiada interaksi farmakokinetik diperhatikan apabila berkongsi dabigatran etexilate dan digoxin, yang merupakan substrat P-glikoprotein. Vandetanib, perkumuhan yang berlaku dengan penyertaan pengangkut P-glikoprotein, dapat meningkatkan kepekatan plasma dabigatran etexilate.
Adalah perlu untuk mengelakkan berkongsi dabigatran etexilate dengan P-glikoprotein inducers (rifampicin, carbamazepine, wort St. John, dan lain-lain), kerana kesan dabigatran dikurangkan.
Apabila berkongsi dabigatran etexilate dan acetylsalicylic acid, clopidogrel meningkatkan risiko pendarahan.
Pantoprazole dan inhibitor pam proton lain mengurangkan kawasan di bawah kurva kepekatan - masa dabigatran etexilate.

Berlebihan

Dengan overdosis dabigatran etexilate, komplikasi hemoragik boleh berkembang. Penghapusan dadah, melakukan rawatan gejala; adalah disyorkan untuk memastikan diuresis yang mencukupi; menjalankan pengisian semula jumlah darah yang beredar dan hemostasis pembedahan; pemindahan darah beku segar atau penggunaan seluruh darah segar mungkin; faktor rekombinan VIIa atau menumpukan faktor koagulasi II, IX, atau X atau pekat kompleks prothrombin diaktifkan boleh digunakan; untuk trombositopenia, penggunaan jisim platelet boleh dipertimbangkan; ubat ini boleh dihapuskan semasa hemodialisis, tetapi pengalaman klinikal dengan dialisis berlebihan dos adalah terhad; penawar spesifik tidak hadir.

Dabigatran etexilate (Dabigatran etexilate)

Kandungannya

Formula struktur

Nama Rusia

Nama Latin bahan Dabigatran etexilate

Nama kimia

Etil 3-<[(2-<[(4-phenyl) amino] methyl> -1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl) karbonyl] (pyridin-2-yl-amino) propanoate (sebagai mesylate)

Formula kasar

Kumpulan bahan farmakologi Dabigatran etexilate

Klasifikasi nosologi (ICD-10)

Kod CAS

Ciri-ciri bahan Dabigatran etexilate

Perencat thrombin langsung.

Dabigatran etexilate mesilate - dari kuning-putih hingga serbuk kuning. Larutan tepu dalam air mempunyai kelarutan sebanyak 1.8 mg / ml. Mudah larut dalam metanol, sedikit larut dalam etanol dan kurang larut dalam isopropanol. Berat molekul - 723.86 (mesilat); 627.75 (asas).

Farmakologi

Dabigatran etexilate adalah berat molekul yang rendah, pendahuluan aktif bukan secara farmakologi bentuk aktif dabigatran. Selepas pengambilan dabigatran, etexilate cepat diserap dalam saluran gastrointestinal dan ditukar menjadi dabigatran oleh hidrolisis, yang dikatalisis oleh esterase, dalam hati dan plasma. Dabigatran adalah perencat langsung trombosit yang boleh berbalik kuat dan bahan aktif utama dalam plasma darah. Oleh kerana trombin (serina protease) menukarkan fibrinogen ke dalam fibrin semasa pembekuan, perencatan aktiviti trombin menghalang pembentukan trombus. Dabigatran mempunyai kesan penghambatan pada trombin percuma, trombin terikat pada bekuan fibrin dan pengagregatan platelet yang disebabkan thrombin. Dalam kajian eksperimen mengenai pelbagai model trombosis dalam vivo dan ex vivo, kesan antitrombotik dan aktiviti antikoagulan dabigatran selepas pentadbiran iv dan dabigatran etexilate telah disahkan selepas pentadbiran lisan. Satu hubungan langsung antara kepekatan dabigatran dalam plasma darah dan keterukan kesan antikoagulan telah ditubuhkan. Dabigatran memanjangkan APTT, masa pembekuan ekarinovo (EVS) dan masa trombin (TV).

Pencegahan tromboembolisme vena (VTE) selepas endoprostetik sendi besar

Hasil kajian klinikal pada pesakit yang menjalani pembedahan ortopedik - arthroplasty sendi lutut dan pinggul - mengesahkan pengekalan parameter hemostasis dan kesetaraan 75 atau 110 mg dabigatran etexilate selepas 1-4 jam selepas pembedahan dan dos penyelenggaraan berikutnya sebanyak 150 atau 220 mg sekali sehari 6-10 hari (dengan pembedahan pada sendi lutut) dan 28-35 hari (pada sendi pinggul) berbanding dengan enoxaparin natrium pada dos 40 mg 1 kali sehari, yang digunakan sehari sebelum dan selepas pembedahan.

Kesamaan kesan antitrombotik dabigatran etexilate ditunjukkan apabila 150 atau 220 mg digunakan berbanding dengan enoxaparin natrium pada dosis 40 mg sehari ketika menilai titik akhir utama, yang meliputi semua kasus kematian VTE dan semua penyebab.

Pencegahan strok dan tromboembolisme sistemik pada pesakit dengan fibrillation atrium

Pada panjang, secara purata, kira-kira 20 bulan, permohonan itu pada pesakit dengan fibrilasi atrium dan risiko sederhana atau tinggi strok atau thromboembolic sistemik telah ditunjukkan untuk dabigatran etexilate dos 110 mg, yang ditetapkan 2 kali sehari, tidak lebih rendah daripada prestasi warfarin mengelakkan strok dan sistemik tromboembolisme pada pesakit dengan fibrillation atrium; juga dalam kumpulan dabigatran, pengurangan risiko pendarahan intrakranial dan kadar pendarahan keseluruhan diperhatikan. Penggunaan dos yang lebih tinggi (150 mg 2 kali sehari) dengan ketara mengurangkan risiko iskemia iskemia dan hemoragik, kematian kardiovaskular, pendarahan intrakranial, dan kekerapan pendarahan keseluruhan berbanding warfarin. Dabigatran yang lebih rendah dicirikan oleh risiko pendarahan yang jauh lebih rendah berbanding warfarin.

Kesan klinikal bersih dinilai dengan menentukan titik akhir gabungan, termasuk kejadian strok, tromboembolisme sistemik, tromboembolisme pulmonari, infark miokard akut, kematian kardiovaskular, dan pendarahan besar.

Insiden tahunan kejadian ini pada pesakit yang menerima dabigatran etexilate lebih rendah daripada pesakit yang menerima warfarin.

Perubahan dalam parameter makmal fungsi hati pada pesakit yang dirawat dengan dabigatran etexilate diperhatikan dengan frekuensi setanding atau rendah berbanding dengan pesakit yang menerima warfarin.

Pencegahan tromboembolisme pada pesakit dengan injap jantung prostetik

Semasa kajian klinikal fasa II penggunaan dabigatran dan warfarin pada pesakit yang menjalani pembedahan untuk menggantikan injap jantung dengan prostesis mekanikal (operasi dan pembedahan baru-baru ini dilakukan lebih dari 3 bulan yang lalu), peningkatan kejadian tromboembolisme dan jumlah pendarahan telah dikesan (terutamanya disebabkan pendarahan kecil ) pada pesakit yang menerima dabigatran etexilate. Pada masa awal selepas operasi, pendarahan utama terutamanya dicirikan oleh efusi hemorrhagic dalam pericardium, terutama pada pesakit yang dabigatran etexilate telah ditetapkan dalam tempoh awal (pada hari ke-3) selepas penggantian injap jantung.

Komplikasi dan pendarahan thromboembolic pada pesakit dengan injap jantung prostetik

Keselamatan dan keberkesanan dabigatran etexilate dinilai dalam kajian RE-ALIGN, di mana pesakit dengan injap jantung mekanik bicuspid mekanik (baru-baru ini ditanam atau diimplan lebih dari 3 bulan sebelum pesakit dimasukkan ke dalam kajian) adalah rawak untuk menerima warfarin atau dabigatran etexilate dalam dos 150, 220 atau 300 mg dua kali sehari. Kajian RE-ALIGN ditamatkan lebih awal disebabkan insiden thromboembolism yang lebih tinggi (trombosis injap, strok, serangan iskemia sementara dan infarksi miokard) dan pendarahan besar (terutamanya kegelisahan pericardial selepas operasi yang memerlukan campur tangan untuk memulihkan keseimbangan hemodinamik) dalam kumpulan rawatan dabigatran berbanding dengan kumpulan rawatan warfarin. Ini pendarahan dan komplikasi thromboembolic telah diambil perhatian kedua-dua pesakit yang mula mengambil dabigatran etexilate dalam tempoh tiga hari selepas pembedahan untuk implan injap mekanikal, dan pada pesakit yang mana injap ditanam lebih dari 3 bulan sebelum dimasukkan ke dalam kajian. Dalam hal ini, penggunaan dabigatran etexilate dikontraindikasikan pada pesakit dengan prostesis injap mekanik (lihat "Kontraindikasi").

Penggunaan dabigatran etexilate untuk pencegahan komplikasi thromboembolic pada pesakit dengan fibrillation atrial atau di hadapan lain-lain bentuk penyakit jantung valvular, termasuk kehadiran bioprosthesis injap jantung, belum dikaji dan tidak disyorkan.

Rawatan trombosis urat mendalam (DVT) dan / atau thromboembolism paru (PE) dan pencegahan kematian yang disebabkan oleh penyakit-penyakit ini

Hasil kajian klinikal pada pesakit dengan THV akut dan / atau embolisme paru yang pada mulanya menerima terapi parenteral selama sekurang-kurangnya 5 hari mengesahkan bahawa dabigatran etexilate dalam dos 150 mg, diberikan 2 kali sehari, tidak kalah dengan warfarin dari segi keberkesanan dalam mengurangkan kekerapan THV simptom berulang dan / atau embolisme paru dan kematian akibat penyakit ini semasa tempoh rawatan 6 bulan. Pada pesakit yang dirawat dengan dabigatran etexilate, pendarahan diperhatikan lebih kerap berbanding pada pesakit yang menerima warfarin.

Kejadian infark miokard dalam semua kajian berterusan dengan VTE dalam semua kumpulan rawatan adalah rendah.

Petunjuk fungsi hati. Dalam kajian yang menggunakan ubat perbandingan aktif, kemungkinan perubahan parameter fungsi hati berlaku pada pesakit yang menerima dabigatran etexilate, dengan frekuensi setanding atau lebih rendah daripada pada pesakit yang menerima warfarin. Dalam kajian dengan plasebo, tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam perubahan dalam penunjuk fungsi hati, mungkin terdapat kesan klinikal, antara kumpulan menggunakan dabigatran dan plasebo.

Pencegahan THV berulang dan / atau embolisme paru-paru dan kematian yang disebabkan oleh penyakit-penyakit ini

Hasil kajian klinikal pada pesakit dengan DVT berulang dan PE, yang telah menerima terapi antikoagulan selama 3 hingga 12 bulan dan yang perlu meneruskannya, mengesahkan bahawa rawatan dabigatran etexilate dengan dos 150 mg dua kali sehari tidak lebih rendah dengan kesan terapeutik warfarin (p = 0,0135). Pada pesakit yang dirawat dengan dabigatran etexilate, pendarahan diperhatikan lebih kerap berbanding pada pesakit yang menerima warfarin.

Dalam kajian yang membandingkan dabigatran etexilate dengan plasebo pada pesakit yang telah menerima antagonis vitamin K selama 6 hingga 18 bulan, didapati bahawa dabigatran adalah lebih tinggi daripada plasebo dalam mencegah penularan DVT / PELA simptom, termasuk kematian dari sebab yang tidak diketahui; Pengurangan risiko untuk tempoh rawatan adalah 92% (p 80 ml / min.

Apabila menggunakan hemodialisis pada pesakit tanpa fibrillation atrium, didapati bahawa jumlah ubat yang dikeluarkan adalah berkadar dengan kelajuan aliran darah. Tempoh dialisis, pada kadar aliran dailat 700 ml / min. adalah 4 jam, dan kadar aliran darah adalah 200 ml / min atau 350-390 ml / min. Ini menghasilkan penyingkiran 50 dan 60% kepekatan bebas dan jumlah dabigatran. Aktiviti antikoagulan dabigatran menurun dengan penurunan konsentrasi plasma, hubungan antara PK dan PD tidak berubah.

Disfungsi hati. Pada pesakit dengan keradangan hepatik sederhana (7-9 mata pada skala Anak-Pugh), tiada perubahan kepekatan dabigatran dalam plasma darah berbanding dengan pesakit tanpa gangguan fungsi hati.

Berat badan Dalam kajian, kepekatan basil dabigatran pada pesakit yang berat> 100 kg adalah kira-kira 20% lebih rendah daripada pesakit yang beratnya 50-100 kg. Berat badan kebanyakan (80.8%) pesakit adalah ≥50- 12 bulan pada 4936, 4939 dan 5193 pesakit,> 24 bulan pada 2387, 2405 dan 2470 pesakit, dengan pendedahan purata 20.5; 20.3 dan 21.3 bulan, jumlah orang tahun 10,242; 10,261 dan 10,659.

Penamatan penggunaan ubat dalam kajian RE-LY

Kekerapan tindak balas yang membawa kepada pemberhentian rawatan adalah 21% bagi mereka yang mengambil dabigatran etexilate pada dos 150 mg dan 16% untuk mereka yang menerima warfarin. Reaksi yang paling kerap berlaku yang menyebabkan penghapusan dabigatran etexilate adalah pendarahan dan kejadian gastrointestinal (iaitu, dispepsia, mual, sakit perut bahagian atas, pendarahan gastrousus, cirit-birit).

Maklumat mengenai dosis 110 mg dabigatran etexilate adalah terhad kerana dos ini tidak diluluskan untuk digunakan untuk petunjuk ini.

Berikut adalah data mengenai kejadian pendarahan utama semasa tempoh rawatan dalam kajian RE-LY. Pendarahan besar ditakrifkan sebagai pendarahan, disertai dengan satu atau lebih gejala berikut: penurunan kadar hemoglobin ≥2 g / dL, pemindahan sel darah ≥2 ​​unit sel darah merah, pendarahan di kawasan yang penting atau dengan hasil yang teruk. Pendarahan intrakranial termasuk intracerebral (strok hemoragik), subarachnoid dan pendarahan subdural.

Kes yang disahkan pendarahan utama pada pesakit 1 semasa tempoh rawatan

Di sebelah tajuk, bilangan pesakit yang mengalami pendarahan besar direkodkan apabila mengambil dabigatran etexilate pada dos 150 mg ditunjukkan; dalam kurungan - kekerapan perdarahan ini dalam peratus per 100 orang-tahun (%) 2; dipisahkan oleh koma - data yang sama dalam kumpulan pesakit yang menggunakan warfarin; selepas ini, nisbah risiko dabigatran etexilate / warfarin (95% CI).

Dabigatran etexilate dalam dos 150 mg diambil oleh 6059 pesakit, warfarin - 5998 pesakit.

Pendarahan utama 3: 350 (3.47), 374 (3.58), 0.97 (0.84; 1.12).

Pendarahan intrakranial 4: 23 (0.22), 82 (0.77), 0.29 (0.18; 0.46).

- Stroke hemoragik 5: 6 (0.06), 40 (0.37), 0.16 (0.07; 0.37).

- Jenis lain pendarahan intrakranial: 17 (0.17), 46 (0.43), 0.38 (0.22; 0.67).

Pendarahan gastrousus: 162 (1.59), 111 (1.05), 1.51 (1.19; 1.92).

Pendarahan maut 6: 7 (0.07), 16 (0.15), 0.45 (0.19; 1.1).

- Pendarahan intrakranial: 3 (0.03), 9 (0.08), 0.35 (0.09; 1.28).

- Pendarahan ekstremranial 7: 4 (0.04), 7 (0.07), 0.59 (0.17; 2.02).

1 Pesakit semasa rawatan atau selama 2 hari selepas berhenti kajian. Kes pendarahan utama dalam setiap subkategori dikira sekali untuk satu pesakit, tetapi pesakit mungkin mengalami pendarahan dari beberapa subkategori.

2 Kekerapan tahunan peristiwa setiap 100 tahun pesakit = 100 × bilangan peserta dengan peristiwa / orang-tahun. Individu tahun ditakrifkan sebagai bilangan kumulatif hari yang berlalu dari dos pertama ubat ke hari permulaan peristiwa, hari dos terakhir dadah + 2, tarikh kematian (mana-mana tarikh yang datang pertama) di semua pesakit yang dirawat, dibahagikan dengan 365.25. Dalam kes peristiwa berulang kategori yang sama, peristiwa pertama telah dipertimbangkan.

3 Ditakrifkan sebagai pendarahan, disertai dengan satu atau lebih gejala berikut: pengurangan kadar hemoglobin ≥2 g / dl, transfusi ≥2 unit sel darah merah, pendarahan di kawasan yang penting atau dengan hasil yang fatal.

4 Pendarahan intrakranial termasuk intracerebral (strok hemoragik), subarachnoid dan pendarahan subdural.

5 Menurut hasil analisis yang dilakukan semasa rawatan berdasarkan keselamatan dalam populasi.

6 Pendarahan yang teruk: disahkan pendarahan besar, seperti yang ditakrifkan di atas, dengan penyelidik menyatakan hasil yang maut, sebab utama pendarahan.

7 pendarahan yang melampau secara ekstremranial: pendarahan besar, seperti yang ditakrifkan di atas, dan kenyataan kematian, sebab utama pendarahan, tetapi tanpa gejala pendarahan intrakranial berdasarkan penilaian klinikal penyelidik.

Tahap pendarahan gastrousus lebih tinggi diperhatikan pada pesakit yang menerima dabigatran etexilate dengan dos 150 mg daripada pesakit yang menerima warfarin (6.6 vs 4.2%).

Risiko pendarahan utama adalah sama apabila mengambil dabigatran etexilate pada dos 150 mg dan warfarin dalam semua subkelompok utama yang ditakrifkan oleh ciri-ciri asas, kecuali untuk umur, di mana terdapat kecenderungan untuk kekerapan pendarahan besar apabila mengambil dabigatran etexilate (hazard ratio 1.2; 95 % CI: 1 hingga 1.5) untuk pesakit ≥75 tahun.

Reaksi buruk gastrousus

Pesakit yang menerima dabigatran etexilate pada dos 150 mg mempunyai insiden yang lebih tinggi terhadap kesan sampingan gastrointestinal (35 berbanding 24% pesakit yang menerima warfarin). Ini biasanya adalah dispepsia (termasuk sakit perut atas, sakit perut, ketidakselesaan perut dan ketidakselesaan epigastrik) dan gejala seperti gastritis (termasuk GERD, esophagitis, gastritis erosive, pendarahan gastrik, gastritis hemorrhagic, gastritis erosive hemorrhagic, ulcer GIT).

Dalam kajian RE-LY, hipersensitiviti terhadap ubat-ubatan (termasuk urtikaria, ruam dan pruritus), edema alahan, tindak balas anaphylactic dan kejutan anaphylactic dalam 3 dilaporkan.

Dabigatran etexilate dalam dos 150 mg mengambil 2553 pesakit, warfarin - 2554 pesakit.

Pendarahan utama 1: 37 (1,4), 51 (2), 0.73 (0.48; 1.11).

- Pendarahan yang teruk: 1 (0.04), 2 (0.1).

- Pendarahan di kawasan atau organ penting: 7 (0.3), 15 (0.6).

- Mengurangkan Hb ≥2 g / dL atau transfusi ≥2 unit sel darah utuh atau sel darah merah: 32 (1.3), 38 (1.5).

Pendarahan berat di pelbagai kawasan 2

- Intrakranial: 2 (0.1), 5 (0.2).

- Retroperitoneal: 2 (0.1), 1 (0.04).

- Intra-artikular: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuskular: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Gastrointestinal: 15 (0.6), 14 (0.5).

- Urogenital: 7 (0.3), 14 (0.5).

- Lain-lain: 8 (0.3), 8 (0.3).

Pendarahan secara klinikal yang signifikan, tidak berkaitan dengan besar: 101 (4), 170 (6.7), 0.58 (0.46; 0.75).

Sebarang pendarahan: 411 (16.1), 567 (22.7), 0.7 (0.61; 0.79).

Nota: kes pendarahan yang berat mungkin memenuhi lebih daripada satu kriteria.

1 Pesakit dengan sekurang-kurangnya satu episod pendarahan besar.

2 Kawasan pendarahan ditunjukkan oleh evaluator. Pesakit mungkin mengalami pendarahan di lebih daripada satu tempat.

2 Selang keyakinan.

Kekerapan mana-mana pendarahan gastrousus pada pesakit yang menerima dabigatran etexilate pada dos 150 mg adalah 3.1% (2.4% dengan warfarin).

Kajian RE-MEDY dan RE-SONATE memberikan maklumat mengenai keselamatan menggunakan dabigatran etexilate untuk mengurangkan risiko DVT berulang dan PE.

Kajian RE-MEDY adalah percubaan terkawal aktif (warfarin) di mana 1430 pesakit yang sebelum ini menerima terapi antikoagulan oral selama 3-12 bulan menerima dabigatran etexilate pada dos 150 mg dua kali sehari. Dalam pesakit yang termasuk dalam kajian RE-MEDY, tempoh rawatan gabungan adalah sehingga> 3 tahun, pendedahan purata adalah 473 hari.

Berikut adalah kajian RE-MEDY tentang kekerapan pendarahan.

Di samping nama itu, bilangan pesakit yang menerima dabigatran etexilate dengan dos 150 mg dua kali sehari, pendarahan telah direkodkan ditunjukkan; dalam kurungan - kekerapan pendarahan ini dalam peratus; dipisahkan oleh koma - data yang sama dalam kumpulan pesakit yang menggunakan warfarin; selepas ini, nisbah risiko (95% CI) 3.

Dabigatran etexilate pada dos 150 mg diambil dalam 1430 pesakit, warfarin - 1426 pesakit.

Pendarahan utama 1: 13 (0.9), 25 (1.8), 0.54 (0.25; 1.16).

- Pendarahan yang fatal: 0, 1 (0,1).

- Pendarahan di kawasan atau organ penting: 7 (0.5), 11 (0.8).

- Pengurangan kadar Hb ≥2 g / dL atau transfusi ≥2 unit sel darah utuh atau sel darah merah: 7 (0.5), 16 (1.1).

Pendarahan besar di pelbagai kawasan 2.

- Intrakranial: 2 (0.1), 4 (0.3).

- Intraocular: 4 (0.3), 2 (0.1).

- Retroperitoneal: 0, 1 (0,1).

- Intra-artikular: 0, 2 (0,1).

- Intramuskular: 0, 4 (0.3).

- Gastrointestinal: 4 (0.3), 8 (0.6).

- Urogenital: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Lain-lain: 2 (0,1), 4 (0,3).

Pendarahan secara klinikal yang signifikan, tidak berkaitan dengan besar: 71 (5), 125 (8.8), 0.56 (0.42; 0.75).

Sebarang pendarahan: 278 (19.4), 373 (26.2), 0.71 (0.61; 0.83).

Nota: kes pendarahan yang berat mungkin memenuhi lebih daripada satu kriteria.

1 Pesakit dengan sekurang-kurangnya satu episod pendarahan besar.

2 Kawasan pendarahan ditunjukkan oleh evaluator. Pesakit mungkin mengalami pendarahan di lebih daripada satu tempat.

3 Selang keyakinan.

Dalam kajian RE-MEDY, kekerapan sebarang pendarahan gastrousus pada pesakit yang menerima dabigatran eteksilat pada dos 150 mg adalah 3.1% (berbanding 2.2% apabila menggunakan warfarin).

RE-SONATE adalah kajian terkawal plasebo di mana 684 pesakit menerima dabigatran etexilate pada dos 150 mg dua kali sehari selepas 6-18 bulan terapi antikoagulan oral. Bagi pesakit yang termasuk dalam kajian RE-SONATE, tempoh rawatan gabungan adalah sehingga 9 bulan, nilai pendedahan purata adalah 165 hari.

Berikut adalah kajian RE-SONATE tentang kekerapan pendarahan.

Di samping nama itu, bilangan pesakit yang menerima dabigatran etexilate dalam dos 150 mg dua kali sehari, perdarahan direkodkan, dalam kurungan adalah peratusan pendarahan ini dalam peratus, diikuti dengan koma - data yang sama dalam kumpulan pesakit yang menggunakan warfarin, kemudian - nisbah risiko (95% CI) 3.

Dabigatran etexilate dalam dos 150 mg mengambil 684 pesakit, warfarin - 659 pesakit.

Pendarahan utama 1: 2 (0.3), 0.

Pendarahan di kawasan atau organ penting: 0, 0.

Gastrointestinal: 2 (0.3), 0.

Pendarahan penting secara klinikal, tidak berkaitan dengan besar: 34 (5), 13 (2), 2.54 (1.34; 4.82).

Sebarang pendarahan: 72 (10.5), 40 (6.1), 1.77 (1.2; 2.61).

Nota: kes pendarahan yang berat mungkin memenuhi lebih daripada satu kriteria.

1 Pesakit dengan sekurang-kurangnya satu episod pendarahan besar.

2 Kawasan pendarahan ditunjukkan oleh evaluator. Pesakit mungkin mengalami pendarahan di lebih daripada satu tempat.

3 Selang keyakinan.

Dalam kajian RE-SONATE, kejadian pendarahan gastrousus pada pesakit yang menerima dabigatran etexilate pada dos 150 mg ialah 0.7% (0.3% berbanding plasebo).

Kes-kes klinikal infarksi miokardium

Dalam kajian yang dikendalikan aktif pada pesakit dengan VTE, kejadian infark miokardial yang signifikan secara klinikal telah direkodkan pada pesakit yang menerima dabigatran etexilate [20 (0.66 setiap 100 tahun pesakit)] daripada pesakit yang menerima warfarin [5 (0.17 setiap 100 tahun pesakit)]. Dalam kajian yang dikawal plasebo, kejadian infark miokardium yang tidak membawa maut dan fatal yang sama, direkodkan pada pesakit yang menerima dabigatran etexilate [1 (0.32 per 100 tahun pesakit)] dan mereka yang menerima plasebo [1 (0.34 per 100 pesakit-tahun)].

Reaksi buruk gastrousus

Dalam empat kajian asas, pesakit yang menerima dabigatran etexilate pada dos 150 mg mempunyai kekerapan tindak balas gastrointestinal yang sama (24.7 berbanding 22.7% pada mereka yang menerima warfarin). Dyspepsia (termasuk rasa sakit di perut bahagian atas, sakit perut, ketidakselesaan perut dan ketidakselesaan epigastrik) diperhatikan dalam 7.5% pesakit yang mengambil dabigatran etexilate berbanding 5.5% apabila mengambil warfarin, gejala seperti gastritis (termasuk gastritis, GERD, esofagitis, gastritis erosif dan pendarahan) diperhatikan dalam 3% kes berbanding 1.7%, masing-masing.

Dalam 4 kajian dasar, hipersensitiviti terhadap ubat-ubatan (termasuk urtikaria, ruam, dan pruritus), edema alahan, reaksi anaphylactic, dan kejutan anaphylactic diperhatikan dalam 0.1% pesakit yang menerima dabigatran etexilate.

Pencegahan DVT dan PEH selepas prostetik sendi pinggul

Dalam dua kajian buta, rawak, aktif kawalan dabigatran etexilate (RE-NOVATE dan RE-NOVATE II), terdapat 5476 pesakit. Ciri-ciri demografi adalah sama antara kedua-dua kajian dan antara kumpulan rawatan dalam kajian ini. Kira-kira 45.3% pesakit adalah lelaki, purata umur ialah 63.2 tahun. Kebanyakan pesakit adalah Kaukasia (96.1%), 3.6% Mongoloid, dan 0.3% Negroid dengan purata Cl creatinine sebanyak 92 ml / min.

Kes-kes pendarahan dalam kajian RE-NOVATE dan RE-NOVATE II diklasifikasikan sebagai pendarahan besar jika mereka bertemu sekurang-kurangnya salah satu kriteria berikut: pendarahan yang membawa maut; pendarahan gejala di kawasan atau organ penting (pendarahan intraokular, intrakranial, intraspinal, atau pendarahan retroperitoneal); pendarahan yang menyebabkan penurunan paras Hb oleh ≥2 g / dL (1.24 mmol / L) atau lebih; mengakibatkan pemindahan 2 atau lebih unit sel darah utuh atau sel darah merah; yang memerlukan pemberhentian rawatan; menyebabkan pengoperasian semula.

Dalam kajian RE-NOVATE, untuk menilai keberkesanan dabigatran etexilate untuk pencegahan DVT dan PE, pada pesakit yang menjalani pembedahan penggantian sendi pinggul, dabigatran etexilate dibandingkan pada 75 mg secara oral 1-4 jam selepas pembedahan dan kemudian 150 mg sekali sehari, dabigatran etexilate dengan dos 110 mg secara lisan selepas 1-4 h selepas pembedahan dan kemudian 220 mg sekali sehari dan enoxaparin natrium apabila s / c pentadbiran 40 mg sekali sehari, bermula dari petang sebelum operasi. Dalam kajian RE-NOVATE II untuk menilai keberkesanan dabigatran etexilate dalam pencegahan DVT dan PE, pada pesakit yang menjalani pembedahan untuk penggantian sendi pinggul, dabigatran etexilate dibandingkan dengan dos 110 mg secara lisan 1-4 jam selepas pembedahan dan kemudian 220 mg sekali sehari dengan enoxaparin sodium s / c 40 mg sekali sehari, bermula dari malam sebelum operasi. Dalam kajian RE-NOVATE dan RE-NOVATE II, pesakit selama 28-35 hari menerima dabigatran etexilate atau enoxaparin natrium dengan pendedahan purata 33 hari.

Berikut adalah data yang menunjukkan bilangan pesakit yang mengalami pendarahan dalam kajian RE-NOVATE dan RE-NOVATE II. Di sebelah nama ialah bilangan pesakit yang pendarahan direkodkan semasa mengambil dabigatran etexilate; dalam kurungan - kekerapan pendarahan ini dalam peratus; koma dipisahkan - data yang sama dalam kumpulan pesakit yang menggunakan enoxaparin natrium.

Kes-kes pendarahan dalam kajian RE-NOVATE

Dabigatran etexilate pada dos 220 mg diambil oleh 1146 pesakit, enoxaparin natrium - 1154 pesakit.

Pendarahan utama: 23 (2), 18 (1.6).

Pendarahan kecil secara klinikal yang signifikan: 48 (4.2), 40 (3.5).

Sebarang pendarahan: 141 (12.3), 132 (11.4).

Kes-kes pendarahan dalam kajian RE-NOVATE II

Dabigatran etexilate pada dos 220 mg mengambil 1010 pesakit, enoxaparin natrium - 1003 pesakit.

Pendarahan utama: 14 (1,4), 9 (0,9).

Pendarahan kecil secara klinikal: 26 (2,6), 20 (2).

Sebarang pendarahan: 98 (9.7), 83 (8.3).

Dalam dua kajian, kejadian pendarahan gastrousus pada pesakit yang dirawat dengan dabigatran etexilate dan natrium enoksaparin adalah sama (0.1%), kekerapan mana-mana pendarahan gastrousus adalah 1.4% dengan dabigatran etexilate diberikan pada dos 220 mg dan 0, 9% - dengan penggunaan enoxaparin natrium.

Reaksi buruk gastrousus

Dalam dua kajian, kejadian reaksi buruk gastrousus pada pesakit yang menerima dabigatran etexilate pada dos 220 mg dan enoxaparin natrium ialah 39.5% dan 39.5%. Dyspepsia (termasuk sakit di perut bahagian atas, sakit perut, ketidakselesaan perut dan ketidakselesaan epigastrik) direkodkan pada 4.1% pesakit yang menerima dabigatran etexilate pada dos 220 mg, dan pada 3.8% pesakit yang menerima enoxaparin natrium; Gejala seperti gastrik (termasuk gastritis, GERD, esophagitis, gastritis erosif dan pendarahan gastrik) - 0.6 berbanding 1%, masing-masing.

Dalam dua kajian tindak balas hipersensitiviti terhadap ubat (seperti urtikaria, ruam, dan gatal-gatal) diperhatikan dalam 0.3% pesakit yang menerima dabigatran etexilate pada dos 220 mg.

Kes-kes klinikal infarksi miokardium

Dalam dua kajian, perkembangan infark miokard dilaporkan dalam 2 (0.1%) pesakit yang menerima dabigatran etexilate pada dos 220 mg, dan dalam 6 (0.3%) pesakit yang menerima enoxaparin natrium.

Reaksi buruk tambahan telah dikenalpasti semasa tempoh pasca pemasaran dabigatran etexilate. Oleh kerana laporan-laporan tindak balas ini diterima secara sukarela dari populasi yang tidak menentu, biasanya tidak mungkin untuk menganggarkan secara berkesinambungan frekuensi mereka atau mewujudkan hubungan kausal dengan kesan dadah.

Pesakit mempunyai tindak balas berikut: angioedema, trombositopenia, ulser esofagus.

Interaksi

Dabigatran etexilate dan dabigatran tidak dimetabolisme oleh enzim pengoksidaan microsomal hati dan bukan induk atau perencat aktiviti cytochrome P450 isoenzim. Oleh itu, diandaikan bahawa dabigatran tidak mempunyai interaksi ubat farmakokinetik yang penting secara klinikal dengan ubat, metabolisme yang dilakukan oleh isoenzim P450 cytochrome. Dalam kajian klinikal dalam sukarelawan yang sihat, tiada interaksi dabigatran dengan atorvastatin (substrat CYP3A4) dan diclofenak (substrat CYP2C9) dikesan.

Interaksi dengan inhibitor P-gp / inducers: Substrat untuk molekul pengangkutan P-gp adalah produser dabigatran etexilate, tetapi bukan dabigatran. Oleh itu, penggunaan bersama dikaji dengan inhibitor dan inducer pengangkut P-gp. Penggunaan simultan P-gp inhibitor (amiodarone, verapamil, quinidine, ketoconazole untuk kegunaan sistemik, dronedarone, ticagrelor, dan clarithromycin) membawa kepada penambahan konsentrasi dabigatran dalam plasma darah.

Penggunaan serentak dengan perencat P-gp: penggunaan serentak dengan inhibitor P-gp seperti ketoconazole untuk kegunaan sistemik, siklosporin, itraconazole, tacrolimus dan dronedarone, adalah kontraindikasi. Berhati-hati harus dijalankan apabila diberikan dengan inhibitor P-gp (contohnya, amiodarone, quinidine, verapamil, dan ticagrelor).

Amiodarone. Dengan penggunaan serentak dabigatran etexilate dengan satu dos amiodarone (600 mg), diambil secara lisan, kadar dan kadar penyerapan amiodarone dan metabolit aktif, deethylamidarone, tidak berubah. Nilai AUC dan C_maks dabigatran meningkat kira-kira 1.6 dan 1.5 kali (60 dan 50%), masing-masing.

Dalam kajian pesakit dengan fibrillation atrium, kepekatan dabigatran meningkat tidak melebihi 14%, peningkatan risiko pendarahan tidak didaftarkan. Adalah disyorkan untuk memantau pesakit menggunakan kedua-dua amiodarone dan dabigatran etexilate pada masa yang sama terhadap risiko pendarahan, terutamanya dengan kehadiran kegagalan buah pinggang (dari ringan hingga sederhana).

Dronedarone. Selepas penggunaan serentak dabigatran etexilate dan dronedarone dalam dos 400 mg sekali, AUC _{0 - ∞} dan C_maks dabigatran meningkat 2.1 dan 1.9 kali (oleh 114 dan 87%), dan selepas penggunaan dronedarone berulang pada dos 400 mg sehari - 2.4 dan 2.3 kali (sebanyak 136 dan 125%), masing-masing. Selepas menggunakan tunggal dronedarone 2 jam selepas mengambil dubigatran etexilate AUC _{0 - ∞} meningkat 1.3 dan 1.6 kali, masing-masing. Dronedaron tidak menjejaskan akhir T_1/2 dan pelepasan buah pinggang dabigatran. Penggunaan serentak dabigatran etexilate dan dronedarone adalah kontraindikasi.

Ticagrelor Selepas penggunaan serentak satu dosis (75 mg) dabigatran etexilate dengan dosis pemuatan ticagrelor (180 mg) nilai AUC _{0 - ∞} dan C_maks dabigatran meningkat 1.73 dan 1.95 kali (73 dan 95%), masing-masing. Selepas pentadbiran ticagrelor berulang (90 mg dua kali sehari), peningkatan pendedahan ini kepada dabigatran (untuk AUC _{0 - ∞} dan C_maks) menurun masing-masing kepada 1.56 kali (sehingga 56%) dan sehingga 1.46 kali (sehingga 46%).

Kepekatan dabigatran dalam sukarelawan yang sihat meningkat sebanyak 1.26 kali (sehingga 26%) apabila digabungkan dengan ticagrelor dalam keadaan mantap atau 1.49 kali (sehingga 49%) apabila menggunakan dosis beban ticagrelor dengan penggunaan gabungan dabigatran etexilate, diambil dalam dos 110 mg dua kali sehari. Peningkatan kepekatan kurang ketara jika dos pemuatan (180 mg) ticagrelor diambil 2 jam selepas mengambil dabigatran (sehingga 27%). Gabungan gabungan dosis pemuatan (180 mg) ticagrelor dan 110 mg dabigatran etexilate (pada keadaan mantap) meningkatkan nilai AUC _{τ ss} dan C_{max, ss} dabigatran 1.49 dan 1.65 kali (+49 dan 65%), masing-masing berbanding hanya mengambil dabigatran etexilate. Sekiranya dosis pemuatan 180 mg ticagrelor diberi 2 jam selepas pengambilan 110 mg dabigatran etexilate (keadaan mantap), tahap kenaikan AUC _{τ ss} dan C_{max, ss} dabigatran menurun kepada 1.27 kali ganda dan 1.24 kali ganda (+ 27% dan 24%), masing-masing berbanding hanya mengambil dabigatran etexilate. Pentadbiran bersama 90 mg ticagrelor 2 kali sehari (dos penyelenggaraan) dengan 110 mg dabigatran etexilate meningkatkan nilai AUC diperbaiki _{τ ss} dan C_{max, ss} 1.26 dan 1.29 kali, masing-masing berbanding hanya mengambil dabigatran etexilate.

Verapamil Dengan penggunaan serentak dabigatran etexilate dengan verapamil, diberikan secara lisan, nilai-nilai C_maks dan AUC dabigatran meningkat bergantung pada masa permohonan dan verapamil LF.

Peningkatan terbesar dalam kesan dabigatran diperhatikan apabila menggunakan dosis pertama verapamil dalam LF dengan pelepasan segera, yang digunakan 1 jam sebelum mengambil dabigatran etexilate (C_maks meningkat sebanyak 180%, AUC - sebanyak 150%). Apabila menggunakan LF verapamil dengan pelepasan perlahan, kesan ini semakin menurun (C_maks meningkat sebanyak 90%, AUC - sebanyak 70%), serta penggunaan pelbagai dos verapamil (C_maks meningkat sebanyak 60%, AUC - sebanyak 50%), yang boleh dijelaskan oleh induksi P-gp dalam saluran gastrointestinal dengan penggunaan berpanjangan verapamil.

Apabila menggunakan verapamil 2 jam selepas mengambil dabigatran etexilate, tiada interaksi penting klinikal diperhatikan (C_maks meningkat sebanyak 10%, dan AUC - sebanyak 20%), kerana selepas 2 jam dabigatran diserap sepenuhnya.

Dalam kajian pesakit dengan fibrillation atrium, kepekatan dabigatran meningkat tidak lebih daripada 21%, peningkatan risiko pendarahan tidak didaftarkan.

Data mengenai interaksi dabigatran etexilate dengan verapamil, yang diberikan secara parenteral, hilang; tiada interaksi penting klinikal yang dijangka.

Ketoconazole. Ketoconazole untuk penggunaan sistemik selepas dos tunggal 400 mg meningkatkan AUC _{0 - ∞} dan C_maks dabigatran kira-kira 2.4 kali (138 dan 135%), dan selepas pentadbiran ketoconazole berulang pada dos 400 mg sehari - kira-kira 2.5 kali (153 dan 149%), masing-masing. Ketoconazole tidak menjejaskan T_maks dan akhir T_1/2. Penggunaan serentak dabigatran etexilate dan ketoconazole untuk penggunaan sistemik adalah kontraindikasi.

Clarithromycin. Dengan penggunaan clarithromycin secara serentak pada dos 500 mg 2 kali sehari dengan dabigatran etexilate, interaksi farmakokinetik yang penting secara klinikal tidak dipatuhi (C_maks meningkat sebanyak 15%, AUC - sebanyak 19%).

Quinidine. Nilai AUC _{τ ss} dan C_{max, ss} dabigatran apabila digunakan 2 kali sehari dalam kes pentadbiran serentak dengan quinidine pada dos 200 mg setiap 2 jam sehingga mencapai jumlah dos 1000 mg meningkat secara purata sebanyak 53 dan 56%, masing-masing.

Interaksi dengan itraconazole, tacrolimus dan cyclosporine belum dipelajari, tetapi dari data in vitro kita dapat mengharapkan kesan yang sama, serta dari interaksi dengan ketokonazol. Penggunaan serentak inhibitor P-gp ini adalah kontraindikasi.

Penggunaan serentak dengan substrat untuk P-gp

Digoxin. Dalam kajian yang dijalankan dengan penyertaan 24 subjek yang sihat, pada masa yang sama menetapkan dabigatran etexilate dengan digoxin, tiada perubahan dalam kepekatan digoxin dan perubahan klinikal yang signifikan dalam kepekatan dabigatran diperhatikan. Dengan penggunaan serentak dabigatran etexilate dengan digoxin, yang merupakan substrat P-gp, interaksi farmakokinetik tidak dipatuhi. Dabigatran ataupun dabigatran etexilate prodrug adalah inhibitor klinikal yang signifikan dari P-gp.

Penggunaan serentak dengan induktor P-gp

Pentadbiran serentak dabigatran etexilate dan induksi P-gp harus dielakkan, kerana penggunaan gabungan mengurangkan kesan dabigatran (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Rifampicin. Penggunaan awal rifampicin induk pengujian pada dos 600 mg sehari selama 7 hari menyebabkan pengurangan kesan dabigatran. Selepas pembatalan rifampicin, kesan induktif ini berkurangan, pada hari ke-7 kesan dabigatran berada pada tahap awal. Dalam tempoh 7 hari yang akan datang, peningkatan ketahanan bio dabigatran tidak diperhatikan.

Selepas 7 hari rawatan dengan rifampicin pada dos 600 mg sehari AUC _{0 - ∞} dan C_maks jumlah dabigatran dikurangkan masing-masing sebanyak 67 dan 66%.

Dianggap bahawa induktor P-gp yang lain, seperti wort atau carbamate St John, juga boleh mengurangkan kepekatan dabigatran dalam plasma darah dan harus digunakan dengan berhati-hati.

Penggunaan serentak dengan ejen antiplatelet

Penggunaan gabungan dabigatran etexilate dengan ubat-ubatan yang mempengaruhi hemostasis atau sistem pembekuan, termasuk heparin tak berair, heparin berat molekul rendah, ASA, NSAIDs, antagonis vitamin K, dapat meningkatkan risiko pendarahan.

Heparin yang tidak difahami. Boleh digunakan dalam dos yang diperlukan untuk mengekalkan patensi kanser vena atau arteri pusat.

ASC. Kesan penggunaan serentak dabigatran etexilate dan ASA terhadap risiko pendarahan dikaji pada pesakit dengan fibrilasi atrial dalam kajian fasa rawak II penggunaan bersama dengan ASA. Apabila mengkaji penggunaan serentak dabigatran etexilate secara serentak dengan dos 150 mg 2 kali sehari dan ASA pada pesakit dengan fibrilasi atrial, didapati bahawa risiko pendarahan boleh meningkat dari 12 hingga 18% (apabila menggunakan ASA pada dos 81 mg) dan sehingga 24% (ketika menggunakan ASA pada dos 325 mg).

NSAIDs. NSAIDs yang digunakan untuk analgesia jangka pendek selepas pembedahan tidak meningkatkan risiko pendarahan dengan penggunaan serentak dengan dabigatran etexilate. Penggunaan berpanjangan NSAID meningkatkan risiko pendarahan sebanyak kira-kira 50%, baik dengan penggunaan gabungan dabigatran etexilate dan warfarin.

Pemantauan dengan teliti tanda-tanda pendarahan yang disebabkan oleh risiko pembangunan diperlukan apabila digabungkan dengan NSAIDs (T_1/2 lebih daripada 12 jam).

Heparin berat molekul rendah. Kajian khusus tentang penggunaan serentak dabigatran etexilate dan heparin berat molekul yang rendah, seperti natrium enoksaparin, belum dijalankan.

24 jam selepas rawatan selama tiga hari (40 mg sekali sehari) dengan enoksaparin natrium, pendedahan dabigatran lebih rendah daripada selepas mengambil satu dos 220 mg dabigatran etexilate.

Kegiatan anti-FXa / FII yang tinggi telah diperhatikan selepas penggunaan dabigatran etexilate dengan enoxaparin natrium berbanding dengan rawatan dengan dabigatran etexilate sahaja. Adalah dipercayai bahawa ini adalah kerana tindakan enoxaparin natrium dan tidak mempunyai kepentingan klinikal. Ujian lain yang berkaitan dengan tindakan antikoagulan dabigatran tidak banyak berubah dengan rawatan sebelumnya dengan enoxaparin natrium.

Clopidogrel. Telah terbukti bahawa penggunaan serentak dabigatran etexilate dan clopidogrel tidak menyebabkan peningkatan tambahan pada masa pendarahan kapiler dibandingkan dengan monoterapi clopidogrel. Di samping itu, nilai AUC ditunjukkan. _{τ ss} dan C_{max, ss} dabigatran, serta parameter pembekuan darah, yang dipantau untuk menilai kesan dabigatran (APTT, EMU atau TB (anti-FIIa), serta tahap perencatan agregasi platelet (penunjuk utama kesan clopidogrel) semasa terapi kombinasi tidak berubah berbanding penunjuk yang sama dalam monoterapi Apabila menggunakan "loading" dos clopidogrel (300 atau 600 mg) nilai AUC _{τ ss} dan C_{max, ss} dabigatran meningkat sebanyak 30-40%.

Penggunaan serentak dengan ubat-ubatan yang meningkatkan pH kandungan perut

Perubahan dalam parameter farmakokinetik dabigatran semasa analisis populasi di bawah pengaruh pam perencat proton dan agen antacid secara klinikal tidak signifikan, kerana keparahan perubahan ini adalah kecil (pengurangan bioavailabiliti tidak signifikan apabila menetapkan antacid, dan apabila menggunakan perencat pam proton adalah 14.6%).

Telah terbukti bahawa penggunaan serentak pam proton secara serentak tidak disertai dengan pengurangan kepekatan dabigatran dan, secara purata, hanya sedikit mengurangkan kepekatan plasmanya (sebanyak 11%). Oleh itu, penggunaan serentak pam proton serentak seolah-olah tidak menimbulkan peningkatan dalam kejadian strok atau tromboembolisme sistemik, terutamanya berbanding dengan warfarin, dan akibatnya, pengurangan keterdapatan bio dabigatran yang disebabkan oleh penggunaan pantoprazole secara serentak mungkin tidak mempunyai makna klinikal.

Pantoprazole. Dengan penggunaan gabungan dabigatran etexilate dan pantoprazole, penurunan AUC dabigatran diperhatikan sebanyak 30%. Pantoprazole dan inhibitor pam proton lain digunakan bersama dengan dabigatran etexilate dalam kajian klinikal; tiada kesan terhadap risiko pendarahan atau keberkesanan telah diperhatikan.

Ranitidine. Ranitidine apabila digunakan serentak dengan dabigatran etexilate, tidak mempunyai kesan yang signifikan terhadap tahap penyerapan dabigatran.

Berlebihan

Berlebihan dengan penggunaan dabigatran etexilate mungkin disertai dengan komplikasi hemorrhagic, disebabkan oleh ciri-ciri farmakodinamik dadah. Jika pendarahan berlaku, hentikan penggunaan. Rawatan simptom ditunjukkan. Memandangkan laluan utama penghapusan dabigatran (buah pinggang), disyorkan untuk memastikan diuresis yang mencukupi. Pembedahan hemostasis dan pembaikan BCC dilakukan. Boleh menggunakan darah segar atau pemindahan darah plasma beku segar. Oleh kerana dabigatran mempunyai keupayaan yang rendah untuk mengikat protein plasma, ia boleh dihapuskan semasa hemodialisis, namun pengalaman klinikal dengan penggunaan dialisis dalam keadaan ini adalah terhad (lihat "Farmakokinetik").

Dalam overdosis dabigatran etexilate, faktor pembekuan berkonsentrasi (diaktifkan atau tidak diaktifkan) atau faktor rekombinan VIIa boleh digunakan. Terdapat data eksperimen yang mengesahkan keberkesanan agen-agen ini dalam penghapusan kesan antikoagulan dabigatran, tetapi tiada kajian klinikal khusus telah dijalankan.

Dalam kes thrombocytopenia atau dengan penggunaan ejen antiplatelet yang bertindak panjang, penggunaan jisim platelet boleh dipertimbangkan. Untuk situasi di mana aktiviti penghapusan pantas diperlukan, terdapat penawar spesifik dabigatran (idarucizumab), yang merupakan antagonis terhadap tindakan farmakodinamik dabigatran.

Laluan pentadbiran

Langkah berjaga-jaga untuk bahan Dabigatran etexilate

Penghentian pramatang dabigatran etexilate meningkatkan risiko komplikasi trombosis.

Penghentian awal apa-apa antikoagulan oral, termasuk dabigatran etexilate, tanpa adanya terapi antikoagulan alternatif yang mencukupi, meningkatkan risiko trombosis. Jika dabigatran etexilate dihentikan kerana alasan selain daripada pendarahan patologi atau penamatan terapi, pertimbangkan untuk menggunakan anticoagulant lain dan terus mengambil dabigatran etexilate secepat mungkin dari sudut pandang perubatan.

Risiko pendarahan

Penggunaan dabigatran etexilate, serta antikoagulan lain, disarankan dengan berhati-hati dalam keadaan yang dicirikan oleh peningkatan risiko pendarahan. Semasa terapi dengan dabigatran etexilate boleh mengalami pendarahan peletusan yang berlainan. Penurunan kepekatan Hb dan / atau hematokrit dalam darah, disertai dengan penurunan tekanan darah, adalah asas untuk mencari sumber pendarahan.

Rawatan dabigatran dengan etexilate tidak memerlukan kawalan aktiviti antikoagulan. Ujian untuk menentukan MHO tidak boleh digunakan, kerana terdapat bukti yang terlalu tinggi untuk menilai tahap MHO.

Untuk mengesan aktiviti antikoagulan berlebihan dabigatran, ujian harus digunakan untuk menentukan TB atau EMU. Sekiranya ujian ini tidak tersedia, ujian harus digunakan untuk menentukan APTT.

Dalam kajian RE-LY pada pesakit dengan fibrillation atrium, lebihan tahap APTT 2-3 kali dalam jangkamasa normal sebelum mengambil dos seterusnya dabigatran etexilate dikaitkan dengan peningkatan risiko pendarahan.

Dalam kajian farmakokinetik dabigatran etexilate, ia telah menunjukkan bahawa pesakit dengan fungsi buah pinggang yang dikurangkan (termasuk pesakit tua) telah meningkatkan pendedahan dadah. Penggunaan dabigatran etexilate adalah kontraindikasi dalam kes disfungsi buah pinggang yang dinyatakan (Cl creatinine 48 h), masing-masing.

Ini harus diambil kira sebelum menjalankan sebarang prosedur (lihat "Farmakokinetik").

Dabigatran etexilate dikontraindikasikan pada pesakit dengan fungsi buah pinggang yang teruk (creatinine Cl