Perencat trombin langsung dalam rawatan sindrom koronari akut
O.Yu. Kudryashova
Jabatan Kardiologi dan Terapi Am, UC, Pusat Presiden Persekutuan Rusia
Peranan utama dalam patogenesis infark miokard akut, angina tidak stabil dan reocclusion selepas angioplasti koronari translunginal translatinal (PTCA) dimainkan oleh trombosis koronari.
Antikoagulan langsung (heparin dan heparinoid), yang kini digunakan dalam rawatan sindrom koronari akut, mempunyai beberapa batasan ketara. Pertama, heparin, derivatif dan analognya meneutralkan trombin dan faktor-faktor lain dalam sistem pembekuan darah hanya dengan kehadiran cofactor, antithrombin II I, yang parasnya dikurangkan pada pesakit dengan kekurangan keturunannya dan dalam beberapa penyakit dan keadaan lain (khususnya, semasa dos tinggi heparin biasa). Kedua, heparin dapat diaktivasi oleh faktor platelet 4, heparinase, monomer fibrin, vitronectin, vibronectin dan protein plasma lain. Ketiga, heparin adalah campuran molekul heterogen dengan kesan biologi yang berbeza, yang membawa kepada variabiliti parameter antikoagulan dan kecekapan yang dikurangkan. Keempat, heparin tidak mempunyai keupayaan untuk mengaktifkan trombin yang dikaitkan dengan pembekuan fibrin, yang nampaknya disebabkan oleh perubahan konformasi yang berlaku dalam molekul trombin semasa mengikat fibrinnya, sementara pusat mengikat thrombin ke kompleks heparin-antitrombin III menjadi tidak boleh diakses untuk dihubungi. Dalam proses terapi trombolytik, trombin dilepaskan, yang dikaitkan dengan bekuan fibrin, pembentukan trombin bertambah, yang merupakan salah satu penyebab retrombosis. Terapi dengan dos tinggi heparin dikaitkan dengan peningkatan risiko pendarahan, penyebabnya adalah kesan negatif heparin pada fungsi platelet dan peningkatan kebolehtelapan vaskular akibat terapi heparin.
Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, satu kelas baru antikoagulan langsung telah dicipta, satu kelas langsung (bebas daripada antitrombin III, selektif, khusus) inhibitor thrombin, prototaip yang merupakan hirudin asli. Dengan tujuan perubatan lintah (Hirudo medicinalis) digunakan di Yunani kuno, bagaimanapun, kesan antikoagulan lintah air liur pertama kali digambarkan oleh J.Haycraft pada tahun 1884. Pada tahun 1955, F.Markwardt berjaya mengasingkan bentuknya yang tulen sebagai "hirudin", dan pada tahun 80-an, selepas menentukan struktur kimianya, ia menjadi mungkin untuk memproduksi secara komersil penyediaan ini dalam budaya yis menggunakan kaedah DNA rekombinan. Recombinant desulfatohirudin (r-hirudin CGP 39 393) adalah identik dengan orang asli dan berbeza hanya dengan ketiadaan kumpulan sulfo tirosin dalam kedudukan 63.
Kajian lanjut, berdasarkan kajian struktur hirudin, menyebabkan kemunculan keluarga peptida seperti hirudino (hirugenov dan hirulinov). Argatroban, D-phenylalanine-L-proline-L-arginine chloromethyl ketone (PPACK) dan derivatif boroarginine diperoleh secara sintetik.
Berbeza dengan heparin, efek antitrombotik dari penghambat langsung thrombin tidak bergantung pada kehadiran antithrombin III dalam plasma darah; faktor platelet 4 dan heparinase hati tidak mengubah aktiviti mereka; mereka tidak mengikat protein plasma, mencegah pengaktifan platelet yang disebabkan oleh trombin, dengan berkesan tidak mengaktifkan trombin yang dikaitkan dengan trombus fibrin, iaitu. mempunyai kesan yang lebih selektif terhadap trombosis.
Oleh itu, perencat trombin langsung berbanding dengan heparin dan analoginya mempunyai beberapa kelebihan penting yang menjadikan penggunaan ubat-ubatan yang agak mahal ini sangat menjanjikan (kursus terapi hirudin intravena selama 3 hari lebih daripada $ 1000) untuk merawat penyakit atau keadaan ketika yang terapi heparin tidak cukup berkesan, contohnya dalam tempoh akut miokardium, dengan angina yang tidak stabil atau selepas PTCA.
Kelas perencat langsung thrombin diwakili oleh ubat-ubatan berikut: hirudin, hirulog, oligopeptides (PPACK, argatroban, thrombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.
Tujuan kajian ini adalah untuk menyediakan data tentang kemungkinan menggunakan ubat-ubatan ini dalam rawatan sindrom koronari akut.
Hirudin adalah polipeptida yang mengandungi 65 residu asid amino, dengan berat molekul kira-kira 7000 d. Ia dengan cepat menggabungkan dengan trombin dalam nisbah 1: 1 di 2 pusat: akhir carboxyl (COOH-) hirudin menyekat pusat substrat molekul thrombin (pusat mengikat fibrinogen dan platelet ke thrombin), dan NH 2 -domain mengikat ke tapak pemangkin aktif. Di samping itu, banyak kenalan tambahan ditubuhkan di antara molekul kompleks hirudin-thrombin, menghasilkan kompleks stoikiometri padat. Sambungan hirudin dengan trombin bukan kovalen, tetapi pemisahan pemisahan kompleks ini sangat kecil. Kompleks ini beredar di aliran darah selama 4-6 jam dan digunakan oleh sistem reticuloendothelial. Hirudin adalah perencat yang paling kuat dan spesifik bagi trombin, ia tidak menghalang aktiviti protease serine lain dalam sistem pembekuan dan fibrinolitik darah (faktor Xa, IX, kallikrein, protein C diaktifkan, plasmin, pengaktif plasminogen tisu).
Laluan optimum pentadbiran untuk hirudin adalah intravena, intramuskular, dan subkutan; penyerapan dadah melalui pentadbiran lisan adalah kecil. Penghapusan separuh hayat (t 1/2 ) hirudin, selepas satu bolus pentadbiran intravena dari 40 minit hingga 3 jam, dan selepas pentadbiran subkutaneus - 2 jam, 95% daripada ubat yang ditadbir dikeluarkan di dalam air kencing dalam bentuk aktif. Untuk mengawal hirudinoterapi, masa tromboplastin parsial diaktifkan (APTT) digunakan: apabila r-hirudin diberikan subcutaneously pada dos 0.1 hingga 0.75 mg / kg, sambungan APTT adalah 1. 5-2 kali dicatat selepas 30 minit, tahap pemanjangan bergantung kepada dos ubat, maksimum diperhatikan di antara jam ke-4 dan ke-6, dan pada jam ke-24 - APTT kembali ke tahap awal, penyerapan intravena hirudin disertai dengan pemanjangan yang bergantung kepada dos APTT mencapai tahap dataran tinggi selepas 30 minit dari permulaan terapi. Kehadiran APTT di peringkat dataran tinggi (tiada kenaikan dalam APTT sebagai tindak balas kepada kenaikan dos hirudin) semasa penyerapan dos tinggi muncul disebabkan oleh perencatan interaksi trombin dengan thrombomodulin, yang mengakibatkan pengurangan pengaktifan protein C. dalam plasma, tetapi kepekaan parameter ini dan julat perubahan lebih kecil daripada APTT, yang tidak termasuk penggunaannya untuk pemantauan. Parameter pembekuan kembali ke peringkat permulaan selepas 8-18 jam selepas menghentikan penyerapan. Kelembapan dalam penyingkiran dadah diperhatikan pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang, dan oleh itu disyorkan untuk mengurangkan dos di hadapan disfungsi buah pinggang.
Dalam kajian perintis TIMI 5, dalam 246 pesakit dengan infark miokard akut dirawat dengan aktivator tisu plasminongene, keberkesanan hirudin intravena dan heparin dibandingkan. Dalam 61.8% pesakit yang menerima hirudin, berbanding dengan 49.4% (p = 0.07) pada heparin, dengan coronary angiography (CAG) yang dilakukan selepas 90 minit dan dalam selang antara 18 dan 36 jam Tahap 3 perfusi di TIMI dalam arteri koronari yang berkaitan dengan infark (aliran darah antegrad yang mencukupi). Dengan CAG yang dilakukan antara jam 18 dan 36, 97.8% daripada pesakit yang menerima hirudin dan 89.2% daripada mereka yang menerima heparin mempunyai arteri koronari yang dikaitkan dengan serangan jantung (2 dan 3 tahap perfusi di TIMI), p = 0.01. Penyerapan semula dengan CAG berulang diperhatikan dalam 6.7% pesakit dalam kumpulan heparin, dan di 1.6% pesakit dalam kumpulan hirudin (p = 0.07). Antara pesakit di mana 90 minit selepas trombolisis, arteri koronari yang dikaitkan dengan infarction masih tertutup, reperfusi lewat (antara jam 18 dan 36 dari awal terapi) diperhatikan di 89% pesakit yang menerima hirudin dan 40% pesakit menerima heparin (p = 0.05). Di peringkat hospital, kematian dan reinfarsi lebih kerap berkembang dalam kumpulan heparin berbanding dengan pesakit yang menerima hirudin (16.7% dan 6.8%, p = 0.02). Pendarahan (spontan dan dalam bidang campur tangan instrumental) dilihat tidak dapat dipercayai dalam kumpulan heparin (23.3%, berbanding hirudin - 17.5%). Analisis keputusan mendedahkan hubungan langsung antara APTT dan kejadian komplikasi hemoragik, yang membolehkan menentukan APTTV yang dibenarkan untuk mengawal pemantauan hirudinoterapi tidak lebih daripada 100 saat, secara optimum 60-85 saat.
Dalam kajian TIMI 6, keberkesanan hirudin dan heparin intravena dibandingkan dengan 193 pesakit dengan infark miokard, di mana streptokinase digunakan sebagai terapi trombolytik. Hirudin diberikan dalam dos 0.05, 0.1 dan 0.2 mg / kg / jam. Di peringkat hospital, kematian, reinfarction tidak normal, kegagalan jantung yang teruk dan kejutan kardiogenik yang paling sering dikembangkan pada pesakit yang menerima hirudin dalam dos minima - dalam 21.6% pesakit, paling kerap (9.7%) pada mereka yang menerima hirudin dalam dos 0.1 mg / kg / jam; dalam kumpulan heparin - dalam 17.6% kes.
Dalam satu kajian multisenter, angiografi, rawak (Topol E. dan Coll.) Dalam 166 pesakit dengan angina dan infark miokard yang tidak stabil (sakit angina, ciri-ciri ECG berubah semasa berehat, pengesanan bekuan darah di CAG), hirudin rekombinant adalah jauh lebih berkesan daripada heparin menggalakkan pembubaran thrombus dan mencegah pembentukan thrombus dalam arteri koronari (CAG dilakukan ketika pesakit dimasukkan ke dalam kajian, selepas 72 dan 120 jam selepas permulaan infus antikoagulan; parameter tersebut dianalisis kawasan stenosis, sebagai kawasan keratan rentas kapal, kawasan keratan rentas minimum, diameter minimum lumen dan kawasan stenosis). Peningkatan tahap perfusi di TIMI pada hari ke 5 terapi diperhatikan pada 25% pesakit dalam kumpulan hirudin dan pada 19% pesakit dalam kumpulan heparin. Dalam kumpulan pesakit yang dirawat dengan hirudin, tidak ada satu kes "pengaktifan semula" angina pectoris yang tidak stabil dalam masa 12-24 jam selepas menghentikan penyerapan penyediaan. Infark miokard dan ketidakstabilan angina pectoris tidak dilihat dengan lebih kerap pada pesakit yang menerima terapi heparin. 70% pesakit dalam kumpulan hirudin mempunyai indikator APTT yang stabil (turun naik dalam tempoh 40 saat) semasa keseluruhan tempoh infusi, manakala dalam kumpulan heparin, penunjuk tersebut hanya dilihat pada 16% pesakit (p 0.2 ng / l
Antikoagulan: ubat penting
Komplikasi yang disebabkan oleh trombosis saluran darah - punca utama kematian dalam penyakit kardiovaskular. Oleh itu, dalam kardiologi moden, sangat penting dilampirkan pada pencegahan perkembangan trombosis dan embolisme (oklusi) saluran darah. Pembekuan darah dalam bentuk yang paling sederhana dapat diwakili sebagai interaksi dua sistem: platelet (sel yang bertanggung jawab untuk pembentukan bekuan darah) dan protein yang dibubarkan dalam plasma darah - faktor koagulasi di bawah tindakan fibrin terbentuk. Trombus yang dihasilkan terdiri daripada konglomerat platelet yang terikat pada benang fibrin.
Dua kumpulan ubat digunakan untuk mencegah pembentukan pembekuan darah: agen antiplatelet dan antikoagulan. Ejen antiplatelet menghalang pembentukan bekuan platelet. Antikoagulan menghalang tindak balas enzim yang membawa kepada pembentukan fibrin.
Dalam artikel kami, kami akan mempertimbangkan kumpulan utama antikoagulan, petunjuk dan kontraindikasi untuk kegunaan mereka, kesan sampingan.
Pengkelasan
Bergantung pada titik permohonan, antikoagulan tindakan langsung dan tidak langsung dibezakan. Antikoagulan langsung menghalang sintesis thrombin, menghalang pembentukan fibrin dari fibrinogen dalam darah. Antikoagulan tidak langsung menghalang pembentukan faktor pembekuan darah di hati.
Coagulants langsung: heparin dan derivatifnya, perencat langsung thrombin, serta perencat selektif faktor Xa (salah satu faktor pembekuan darah). Antikoagulan tidak langsung termasuk antagonis vitamin K.
- Antagonis Vitamin K:
- Phenindione (fenilin);
- Warfarin (peperangan);
- Acenocoumarol (syncumar).
- Heparin dan derivatifnya:
- Heparin;
- Antithrombin III;
- Dalteparin (fragmin);
- Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
- Nadroparin (fraxiparin);
- Parnaparin (Fluxum);
- Sulodexide (Angioflux, Wessel Due f);
- Bemiparin (Cybor).
- Perencat Thrombin Langsung:
- Bivalirudin (angiox);
- Dabigatran etexilate (Pradax).
- Perencat selektif faktor Xa:
- Apixaban (Eliquis);
- Fondaparinux (arixtra);
- Rivaroxaban (xarelto).
Antagonis Vitamin K
Antikoagulan tidak langsung adalah asas untuk pencegahan komplikasi trombosis. Bentuk tablet mereka boleh diambil untuk masa yang lama pada dasar pesakit luar. Penggunaan antikoagulan tidak langsung telah terbukti dapat mengurangkan kejadian komplikasi thromboembolic (serangan jantung, stroke) dalam fibrillation atrial dan kehadiran injap jantung buatan.
Fenilin kini tidak digunakan kerana risiko tinggi kesan tidak diingini. Sincumar mempunyai tempoh tindakan yang panjang dan terkumpul di dalam badan, jadi ia jarang digunakan kerana kesukaran mengawal terapi. Dadah yang paling biasa dari kumpulan antagonis vitamin K adalah warfarin.
Warfarin berbeza dengan antikoagulan lain yang tidak langsung dengan kesan awalnya (10-12 jam selepas pengingesan) dan dengan pemberhentian cepat kesan yang tidak diingini pada dos yang lebih rendah atau penarikan dadah.
Mekanisme tindakan dikaitkan dengan antagonisme ubat ini dan vitamin K. Vitamin K terlibat dalam sintesis faktor pembekuan darah tertentu. Di bawah pengaruh warfarin, proses ini terganggu.
Warfarin diresepkan untuk mencegah pembentukan dan pertumbuhan darah beku vena. Ia digunakan untuk terapi jangka panjang untuk fibrillation atrium dan dengan kehadiran trombus intrasardiak. Dalam keadaan ini, risiko serangan jantung dan strok yang berkaitan dengan penyumbatan saluran darah dengan gumpalan berkembar meningkat dengan ketara. Penggunaan warfarin membantu mencegah komplikasi yang serius ini. Ubat ini sering digunakan selepas infarksi miokardium untuk mencegah malapetaka koronari.
Selepas injap jantung prostetik, mengambil warfarin diperlukan sekurang-kurangnya beberapa tahun selepas pembedahan. Ia adalah satu-satunya antikoagulan yang digunakan untuk mengelakkan pembentukan bekuan darah pada injap jantung tiruan. Sentiasa mengambil ubat ini adalah perlu untuk beberapa thrombophilia, khususnya, sindrom antiphospholipid.
Warfarin diresepkan untuk kardiomiopati yang diluaskan dan hypertrophic. Penyakit ini disertai oleh pengembangan rongga jantung dan / atau hipertropi dindingnya, yang mewujudkan prasyarat untuk pembentukan trombi intrasardiak.
Apabila merawat warfarin, diperlukan untuk menilai keberkesanan dan keselamatannya dengan mengawasi INR - nisbah normal normal antarabangsa. Penunjuk ini dianggarkan setiap 4 hingga 8 minggu kemasukan. Menghadapi latar belakang rawatan, INR perlu 2.0 - 3.0. Mengekalkan nilai normal penunjuk ini adalah sangat penting untuk pencegahan pendarahan, di satu pihak, dan peningkatan pembekuan darah, di sisi yang lain.
Sesetengah makanan dan herba meningkatkan kesan warfarin dan meningkatkan risiko pendarahan. Ini adalah cranberry, grapefruit, bawang putih, akar halia, nanas, kunyit dan lain-lain. Melemahkan kesan antikoagulan dari bahan ubat yang terkandung dalam daun kubis, kubis Brussels, kubis Cina, bit, pasli, bayam, salad. Pesakit yang mengambil warfarin, anda tidak boleh menolak dari produk ini, tetapi bawanya secara teratur dalam kuantiti yang kecil untuk mengelakkan turun naik secara mendadak ubat dalam darah.
Kesan sampingan termasuk pendarahan, anemia, trombosis setempat, hematoma. Aktiviti sistem saraf boleh terganggu dengan perkembangan keletihan, sakit kepala, gangguan rasa. Kadang-kadang ada mual dan muntah, sakit perut, cirit-birit, fungsi hati yang tidak normal. Dalam sesetengah kes, kulit terjejas, pewarna ungu dari jari-jari kaki muncul, paresthesia, vasculitis, dan kesunyian kaki. Reaksi alergi boleh timbul dalam bentuk pruritus, urtikaria, angioedema.
Warfarin dikontraindikasikan semasa kehamilan. Ia tidak sepatutnya ditetapkan untuk sebarang keadaan yang berkaitan dengan ancaman pendarahan (trauma, pembedahan, ulserasi organ dalaman dan kulit). Jangan gunakannya untuk aneurisma, perikarditis, endokarditis infektif, hipertensi teruk. Kontraindikasi adalah tidak mustahil kawalan makmal yang mencukupi kerana tidak dapat diakses makmal atau ciri keperibadian pesakit (alkoholisme, kurang organisasi, psikosis yang sengaja, dll.).
Heparin
Salah satu faktor utama yang menghalang pembekuan darah adalah antithrombin III. Heparin yang tidak difahami mengikatnya dalam darah dan meningkatkan aktiviti molekulnya beberapa kali. Akibatnya, tindak balas yang ditujukan kepada pembentukan gumpalan darah dalam kapal ditindas.
Heparin telah digunakan selama lebih dari 30 tahun. Sebelum ini, ia ditadbir secara subcutaneously. Sekarang ia dipercayai bahawa heparin yang tidak dibakar harus diberikan secara intravena, yang memudahkan pengendalian terhadap keselamatan dan keberkesanan terapi. Untuk pentadbiran subkutan, heparin berat molekul rendah adalah disyorkan, yang akan dibincangkan di bawah.
Heparin paling biasa digunakan untuk mencegah komplikasi thromboembolic dalam infark miokard akut, termasuk semasa trombolisis.
Kawalan makmal termasuk menentukan masa pembekuan tromboplastin parsial diaktifkan. Terhadap latar belakang rawatan heparin selepas 24-72 jam, ia perlu 1.5-2 kali lebih banyak daripada yang awal. Ia juga perlu untuk mengawal jumlah platelet dalam darah agar tidak terlepas daripada perkembangan thrombocytopenia. Biasanya, terapi heparin berlangsung selama 3 hingga 5 hari dengan pengurangan secara beransur-ansur dalam dos dan seterusnya pembatalan.
Heparin boleh menyebabkan sindrom hemorrhagic (pendarahan) dan thrombocytopenia (penurunan bilangan platelet dalam darah). Dengan penggunaan yang berpanjangan dalam dos yang besar, perkembangan alopecia (alopecia), osteoporosis, dan hipoaldosteronisme mungkin berlaku. Dalam sesetengah kes, tindak balas alahan berlaku, serta peningkatan tahap alanine aminotransferase dalam darah.
Heparin dikontraindikasikan dalam sindrom hemorrhagic dan thrombocytopenia, ulser gastrik dan ulser duodenal, pendarahan dari saluran kencing, perikarditis, dan aneurisme jantung akut.
Heparin berat molekul rendah
Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, innerexide, bemiparin diperolehi daripada heparin tak terbakar. Mereka berbeza dari yang kedua dengan saiz molekul yang lebih kecil. Ini meningkatkan keselamatan ubat-ubatan. Tindakan ini menjadi lebih lama dan lebih diramalkan, jadi penggunaan heparin berat molekul rendah tidak memerlukan kawalan makmal. Ia boleh dilakukan menggunakan dos tetap - jarum suntikan.
Kelebihan heparin berat molekul rendah adalah keberkesanannya apabila ditadbir dengan subcutaneously. Di samping itu, mereka mempunyai kesan sampingan yang jauh lebih rendah. Oleh itu, pada masa ini, heparin derivatif menggantikan heparin daripada amalan klinikal.
Heparin berat molekul rendah digunakan untuk mencegah komplikasi thromboembolic semasa operasi pembedahan dan trombosis urat mendalam. Ia digunakan pada pesakit yang sedang berehat di tempat tidur dan mempunyai risiko yang tinggi terhadap komplikasi seperti itu. Di samping itu, ubat-ubatan ini digunakan secara meluas untuk angina dan infark miokard yang tidak stabil.
Kontraindikasi dan kesan buruk kumpulan ini adalah sama dengan heparin. Walau bagaimanapun, keterukan dan kekerapan kesan sampingan adalah kurang.
Direct Inhibitors Thrombin
Perencat trombin langsung, seperti namanya, langsung menyahaktifkan trombin. Pada masa yang sama, mereka menghalang aktiviti platelet. Penggunaan ubat-ubatan ini tidak memerlukan pemantauan makmal.
Bivalirudin ditadbir secara intravena dalam infark miokard akut untuk mencegah komplikasi thromboembolic. Di Rusia, ubat ini belum digunakan.
Dabigatran (pradaksa) adalah ejen tablet untuk mengurangkan risiko trombosis. Tidak seperti warfarin, ia tidak berinteraksi dengan makanan. Penyelidikan ubat ini berterusan, dengan bentuk fibrillation atrial yang berterusan. Ubat ini diluluskan untuk kegunaan di Rusia.
Inhibitor selektif faktor Xa
Fondaparinux mengikat kepada antithrombin III. Kompleks sedemikian secara intensif tidak mengaktifkan faktor X, mengurangkan keamatan pembentukan trombus. Beliau dilantik secara subcutaneously dalam sindrom koronari akut dan trombosis vena, termasuk embolisme paru-paru. Ubat tidak menyebabkan trombositopenia dan tidak membawa kepada osteoporosis. Kawalan makmal terhadap keselamatannya tidak diperlukan.
Fondaparinux dan bivalirudin terutamanya ditunjukkan pada pesakit dengan peningkatan risiko pendarahan. Dengan mengurangkan kekerapan gumpalan darah dalam kumpulan pesakit ini, ubat-ubatan ini dengan ketara dapat meningkatkan prognosis penyakit.
Fondaparinux disyorkan untuk digunakan dalam infark miokard akut. Ia tidak boleh digunakan hanya dengan angioplasti, kerana ia meningkatkan risiko pembekuan darah di kateter.
Ujian klinikal inhibitor faktor Xa dalam bentuk tablet.
Kesan sampingan yang paling kerap termasuk anemia, pendarahan, sakit perut, sakit kepala, pruritus, peningkatan aktiviti transaminase.
Kontraindikasi - pendarahan aktif, kegagalan buah pinggang teruk, intoleransi terhadap komponen ubat dan endokarditis infektif.
Portal perubatan Krasnoyarsk Krasgmu.net
Inhibitor tindakan langsung thrombin. Ubat antitrombin diklasifikasikan sebagai perencat trombin langsung (PITs) (bertindak secara langsung pada molekul thrombin.
Perencat trombosit langsung bertindak ke atas trombin aktif dan dengan itu menghalang peralihan fibromogen yang disebabkan trombin kepada fibrin.
Perencat thrombin langsung (hirudin dan bivalirudin) bertindak pada kedua-dua thrombin percuma dan thrombin yang dikaitkan dengan fibrin.
PEMULIHAN LANGSUNG THROMBIN (TINDAKAN LANGSUNG ANTIKOAGULANTS)
Antikoagulan panggilan terus seperti ubat antithrombotic yang mempunyai kesan langsung kepada aktiviti beredar faktor pembekuan, yang bertentangan dengan anticoagulants tidak langsung, yang menghalang sintesis prothrombin dan faktor-faktor pembekuan lain di dalam hati. harta umum digunakan masa ini anticoagulants langsung adalah keupayaan mereka untuk menghalang aktiviti enzim trombin (faktor atau Pa), yang dikenali untuk memainkan peranan yang penting dalam trombosis. Oleh itu, mekanisme utama tindakan semua pencegahan penggumpalan darah antithrombotic langsung boleh dianggap sebagai perencat thrombin.
Klasifikasi antikoagulan langsung
Terdapat dua kumpulan utama antikoagulan langsung bergantung kepada bagaimana mereka menghalang aktiviti trombin. Kumpulan pertama termasuk heparin, derivatifnya dan beberapa glycosaminoglycans (heparan dan dermatan) yang lain, yang dapat menghalang aktiviti trombin hanya dengan kehadiran cofactor plasma dan khususnya antithrombin III. Ini adalah antimrombin III yang bergantung kepada inhibitor thrombin, atau dengan kata lain, perencat trombin tidak langsung.
Satu lagi kumpulan hirudin antikoagulan terus membentuk analog sintetik (hirugen, hirulog et al.) Dan sebahagian daripada oligopeptides (PPACK, Argatroban, dan lain-lain) Bahawa meneutralkan thrombin, secara langsung mengikat ke pusat aktif. Kumpulan ini dipanggil anticoagulants terus antithrombin inhibitors thrombin III-bebas, atau lurus (terpilih khusus) inhibitors thrombin.
Oleh itu, mengikut konsep moden, terdapat dua kumpulan antikoagulan bertindak langsung, berbeza dengan mekanisme tindakan mereka, atau inhibitor thrombin:
1) bergantung kepada antithrombin III dan 2) bebas daripada antithrombin III (Jadual 1).
Jadual 1. Pengelasan antikoagulan bertindak langsung
I. Antithrombin III yang bergantung kepada inhibitor trombin
Normal (standard, unfractionated) heparin Berat molekul rendah (fractionated) heparin:
dalteparin (fragmin, tedelparin)
Enoxaparin (Clexane, Lovenox), dsb.
Heparinoid danaparoid (lomoparin, organaran) dan lain-lain.
Ii. Inhibitor trombin bebas antitrombin III
Hirudin (asli dan rekombinan)
PACK (D-Phenylalanine-1-propyl-l-arginyl-chloromethyl ketone)
Inhibitor trombin yang bergantung kepada antitrombin III berkaitan dengan kimia dengan glikosaminoglikans, iaitu. Mereka adalah mucopolysaccharides yang ditularkan semula, yang banyak terdapat di dalam paru-paru, usus dan hati haiwan. Glycosaminoglycans utama adalah heparin, hepar sulfat, dermatan sulfat,
lnooitiny A dan C, keratans. Hanya memiliki sifat-sifat antithrombotic heparin, heparan dan dermatan, koto-Pye hanya glikozaminoglikanamy mengandungi asid bukan sahaja glucuronic tetapi iduronic. kondroitin tidak mahupun tidak Keratan mempamerkan aktiviti antikoagulan yang ketara.
Ia telah ditubuhkan bahawa tahap aktiviti glycosaminoglycans antithrombotic sebahagian besarnya bergantung kepada tiga faktor: kandungan iduronic jenis asid hexosamine (glucosamine atau galactosamine) dan berat molekul. Yang paling aktif glikosaminoglikan adalah heparin, di mana lebih daripada 90% daripada sisa-sisa asid uronic diwakili asid iduronic ditambah dengan Glucosamine. Dalam heparans berpengaruh asid Glu-kuronovaya (70-80%), ditambah dengan Glucosamine. Kesan antikoagulan sulfat heparan dan heparin suka bergantung kepada kehadiran dalam antithrombin plasma darah III, bagaimanapun, tahap kesan ini adalah jauh kurang daripada heparin. Manakala heparan tidak digunakan dalam amalan klinikal, sedar sifat-sifat fizikal dan kimia adalah perlu kerana ia adalah komponen utama berat molekul heparinoid danaparoid rendah, yang dikeluarkan oleh "Organon" (Belanda).
Dalam dermatans asid uronic utama adalah asid iduronic (90-95%), tetapi ia hexosamine (tidak seperti heparin dan sulfat heparan) tidak diserahkan glucosamine, dan galactosamine. Berat molekul sulfat dermatan adalah lebih besar daripada heparin, dan kira-kira 25,000 dalton (D). Sifat-sifat fizikokimia dermatan, nampaknya menerangkan ciri-ciri mekanisme antithrombotic tindakannya. Sebagai antikoagulan dermatan lebih daripada 70 kali lebih lemah daripada heparin jika dibandingkan dengan pengaruh mereka pada masa yang diaktifkan separa tromboplastin (APTT). Walau bagaimanapun, tidak seperti heparin, dermatan inactivates hanya thrombin tetapi belum mengambil Xa, dan aktiviti antithrombin bergantung kepada kehadiran heparin kofaktor II, bukannya antithrombin III. Di samping itu, dermatan mempunyai keupayaan unik untuk menghalang pembentukan thrombin, dan bukan hanya menyahaktifkan ia, seperti yang dilakukan heparin atau heparan. Faedah dalam kajian dermatan adalah disebabkan oleh dua keadaan. Pertama, dalam eksperimen haiwan menunjukkan bahawa apabila diberikan pada dos yang sama antikoagulan dermatan jauh kurang daripada heparin, menyebabkan komplikasi pendarahan. Kedua, sulfat dermatan adalah komponen jangka panjang dadah antithrombotic sulodek-sida dilepaskan "Alfa Wassermann" syarikat (Itali).
Dalam kesusasteraan, glikosaminoglik yang berbeza dari heparin dengan sifat antikoagulan - heparan sulfat dan dermatan sulfat - kadangkala dipanggil heparinoid.
Pada masa yang antithrombin III yang bergantung kepada inhibitors thrombin sebagai persediaan antithrombotic digunakan konvensional (standard, nefraktsio-nirovany) heparin, rendah berat molekul (terpecah) heparin (enoksiparin, fraksiparin, dalteparin et al.), Dan rendah heparinoid berat molekul danaparoid digabungkan penyediaan suloleksid.
Heparin
Heparin ditemui oleh seorang pelajar perubatan Amerika J. McLean pada tahun 1916. Ia adalah glycosaminoglycan yang terdiri daripada beberapa rantai mucopolis sulfida - harides pelbagai panjang dan berat molekul. Berat molekul individu pecahan persediaan komersial heparin berbeza-beza - dari 3000 kepada 40 000 D, purata kira-kira 15 000 D.
Heparin dihasilkan terutamanya oleh sel mast (sel mast) yang terletak di semua tisu badan:
Kepekatan terbesarnya adalah di dalam paru-paru, usus dan hati. Untuk kegunaan klinikal, heparin yang diperolehi daripada mukosa babi dan paru-paru lembu (bovine). Menetapkan perbezaan tertentu dalam aktiviti biologi persiapan heparin lembu dan asal babi. Untuk meneutralkan asal heparin bovine memerlukan lebih protamine sulfat, mungkin kerana persediaan ini mengandungi lebih daripada kondroitin heparin dari mukosa usus babi Pengaruh babi heparin kepada faktor Xa inactivation adalah lebih ketara dan lebih lama berbanding dengan heparin lembu. Tambahan pula, persediaan asal babi, nampaknya, kurang mungkin menyebabkan pembangunan thrombocytopenia daripada persediaan asal lembu (seperti yang terkumpul, 5.8 dan 15.6%, masing-masing).
Terdapat pelbagai garam heparin (natrium, kalsium, kalium, magnesium, barium). Garam natrium dan kalsium yang paling banyak digunakan dalam heparin. Berdasarkan keputusan beberapa kajian menunjukkan bahawa keberkesanan klinikal kedua-dua garam heparin boleh dikatakan sama, tetapi hematoma dalam bidang pentadbiran, menurut beberapa laporan, dipatuhi dalam 3.6% menggunakan natrium heparin dan 4.5% - apabila diberikan garam kalsiumnya.
Oleh sebab persediaan komersial heparin biasa berbeza dari asal, tahap penyucian dan kandungan air, dos mereka harus dinyatakan bukan dalam miligram, tetapi dalam unit antarabangsa (ED).
Mekanisme tindakan antikoagulan heparin telah dikaji dengan baik dan merupakan aktiviti perencatan thrombin yang memangkinkan penukaran fibrinogen kepada fibrin beberapa reaksi lain dalam sistem hemostatic. Pada tahun 1939, K. Brinkhous et al. telah menunjukkan bahawa aktiviti heparin antithrombin bergantung kepada kehadiran protein plasma, terutamanya melahirkan nama "heparin kofaktor", dan kini - "antithrombin III". Antithrombin III adalah alpha 2-globulin dengan berat molekul 65,000 D, disintesis di dalam hati dan mempunyai jumlah yang berlebihan di dalam plasma darah. Setelah mengikat heparin untuk antithrombin III dalam molekul lalu mengalami perubahan conformational yang membolehkan ia cepat menyambung ke pusat aktif thrombin dan serine protease lain (faktor IXA, Xa, Xia dan Hpa pembekuan, kallikrein dan plasmin). Oleh itu, heparin menghalang pembentukan thrombus, menggalakkan Inak-tivatsii perencat fisiologi thrombin oleh antithrombin III. Oleh itu, ia menunjukkan bahawa di hadapan heparin, ketidak aktifan thrombin oleh antithrombin III mempercepatkan kira-kira 1000 kali.
Baru-baru ini, perencat yang bergantung kepada heparin kedua trombin, yang berbeza daripada antithrombin III dan telah dipanggil hepta cofactor II, ditemui. Cofactor heparin II kurang penting untuk manifestasi tindakan antikoagulan heparin, kerana ia meneutralkan trombin hanya pada kepekatan plasma tinggi heparin.
Antara enzim sistem pembekuan darah, thrombin (iaitu faktor IIa) dan faktor Xa adalah yang paling sensitif terhadap ketidakaktifan kompleks heparin-antitrombin III. Fraksi heparin yang berbeza mempunyai aktiviti biologi yang tidak sama rata. Walaupun berat sebelah molekul tinggi heparin menghalang aktiviti kedua-dua thrombin dan faktor Xa, pecahan berat molekul yang rendah (berat molekul kurang daripada 7000 D) dapat meneutralkan hanya faktor Xa.
Sebagai tambahan kepada inactivation of thrombin dan protease serine lain, heparin mempunyai efek hypolipidemic, menghalang percambahan dan penghijrahan sel otot endothelial dan halus pada dinding vaskular. Kesan hipolipidemik heparin dikaitkan dengan keupayaannya untuk mengaktifkan lipoprotein lipase - enzim yang menghidrolisis trigliserida yang membentuk chylomicrons dan lipoprotein ketumpatan yang sangat rendah. Dengan menekan penebaran dan penghijrahan sel-sel otot licin, heparin berpotensi memperlambat perkembangan lesi aterosklerosis, iaitu. dengan penggunaan yang berpanjangan untuk mempunyai kesan anti-aterogenik.
Kesan heparin pada agregasi platelet adalah samar-samar. Dalam satu tangan, dengan mengaktifkan trombin, ia dapat mengurangkan atau mencegah pengagregatan platelet. Sebaliknya, heparin dapat meningkatkan agregasi platelet yang disebabkan oleh inducer lain (selain thrombin), dan sifat ini bergantung pada berat molekul - kebolehan untuk menyebabkan agregasi platelet kurang jelas dalam pecahan heparin dengan rantai mucopolysaccharide pendek dan berat molekul yang rendah. bahawa pecahan berat molekul tinggi heparin mempunyai dua tapak aktif: satu untuk mengikat antithrombin III, yang lain untuk bertindak balas dengan membran platelet, sementara rendah pecahan berat molekul itu hanya mempunyai satu tapak mengikat, pertalian untuk antithrombin III.
Pada tahun 1980-an, laporan mula menunjukkan bahawa heparin boleh meningkatkan peredaran cagaran dalam haiwan dengan iskemia miokardium. Kesan yang sama pada peredaran cagaran dilakukan oleh iskemia miokardia yang berpanjangan, yang disebabkan oleh ligation sebahagian daripada arteri koronari, dan pada manusia, ia dapat direproduksi menggunakan latihan fizikal yang berulang.
Sinergi terhadap tindakan heparin dan iskemia miokard pada perkembangan peredaran cagaran dalam pesakit IHD dengan angina exertional yang stabil telah terbukti. Walau bagaimanapun, sehingga baru-baru ini, kesan anti-iskemia bagi terapi heparin jangka panjang tidak praktikal digunakan dalam rawatan angina yang stabil, untuk mendapatkan kesan klinikal, heparin biasa perlu diberikan beberapa kali sehari selama beberapa minggu.
Dan hanya dengan munculnya heparin berat molekul yang rendah, yang boleh diberikan 1 kali sehari, adalah mungkin untuk membuktikan bahawa pada manusia, terapi dan latihan heparin mempunyai kesan sinergi terhadap peredaran cagaran. Kesan hipolipidemik heparin telah menjadi mungkin dalam amalan klinikal dalam rawatan penyakit arteri koronari dan lain-lain bentuk aterosklerosis klinikal akibat perkembangan siri heparin dadah antitrombotik dalam, yang, tidak seperti heparin dan heparinoid lain, boleh diberikan secara lisan untuk masa yang lama.
Selama bertahun-tahun, ia dipercayai bahawa heparin dan glycosaminoglycans lain tidak diserap dalam saluran pencernaan, kerana haiwan tidak menunjukkan perubahan ketara dalam parameter pembekuan darah walaupun selepas pentadbiran dosis besar dalam heparin biasa. Pada tahun 1980-an, didapati kedua-dua heparin dan glikosaminoglik yang lain diserap dengan baik dalam perut dan usus, dan penyerapan glycosaminoglycamines, nampaknya. adalah proses pasif. Satu lagi perkara adalah bahawa dalam proses penyerapan heparin apabila ia berkaitan dengan membran mukus saluran pencernaan terdapat desulfation sebahagian daripada sebahagian besar dos yang ditelan ubat. Hasil daripada desulfasi heparin separa dalam saluran gastrousus, aktiviti antikoagulannya berkurangan. Tetapi yang paling penting, heparin yang ditenggelami kehilangan afinitas untuk membran sel endothelial dan kebanyakannya tetap berada dalam aliran darah. Heparin yang beredar dalam darah mudah ditangkap oleh hati, di mana ia dimusnahkan oleh tindakan heparinase, dan sebahagiannya dikeluarkan oleh buah pinggang dalam bentuk yang tidak berubah atau dikurangkan. Oleh itu, apabila mengambil heparin berat molekul yang normal atau rendah secara lisan, sebagai akibat daripada desulfasi separa, aktiviti antitrombotiknya berkurang dan penghapusan dari badannya dapat dipercepat dengan ketara. Oleh itu, untuk terapi heparin lisan, perlu membuat bentuk farmaseutikal khas heparin, yang akan mempercepat penyerapannya dan dengan itu mengurangkan tahap desulfationnya. Bentuk heparin sedemikian untuk pentadbiran lisan pada tahun 80-an-90 telah dicipta di Amerika Syarikat, Jepun, Jerman dan Itali, bagaimanapun, untuk sebab-sebab yang tidak diketahui, hanya drugexexide telah menemui penggunaan klinikal.
Walaupun terdapat beberapa jenis ubat titrombotik yang muncul pada tahun-tahun kebelakangan ini, bidang klinikal heparin biasa masih agak luas: pencegahan dan rawatan trombosis urat mendalam pada bahagian bawah kaki, rawatan PE akut, angina MI akut yang tidak stabil, trombosis periferi, stroke iskemik (thromboembolic) penyakit dan keadaan. Untuk tujuan prophylactic, heparin digunakan secara meluas dalam pesakit ortopedik, pembedahan, neurologi dan terapeutik dengan risiko tinggi untuk mengembangkan trombosis vena mendalam pada bahagian bawah kaki (dan, akibatnya, embolisme paru), pada pesakit yang menjalani hemodialisis, serta semasa pembedahan menggunakan alat peredaran darah buatan ( Jadual 7).
Untuk tujuan terapeutik, terapi heparin biasanya digunakan dalam kes di mana terapi trombolytik tidak berkesan (contohnya, dalam angina tidak stabil) atau tidak tersedia.
Pada masa ini, terdapat tiga cara untuk menetapkan heparin biasa: 1) subkutaneus; 2) sekejap intravena; 3) intravena berterusan.
Pentadbiran heparin subkutaneus dalam dos kecil atau sederhana, sebagai peraturan, digunakan untuk tujuan prophylactic. Dos yang kecil heparin (10 000-15 000 IU / hari) ditetapkan untuk pencegahan trombosis vena yang mendalam pada kaki yang lebih rendah, dan akibatnya, komplikasi thromboembolic pada pesakit dengan profil pembedahan umum. Dosis pertama heparin (5000 IU) diberikan 2 jam sebelum operasi, maka diberikan 5,000 IU setiap 8 atau 12 jam untuk jangka waktu hingga 7 hari, dan wajar untuk mengambil 2 hari pertama dari permulaan pemulihan penuh aktivitas motor pasien. Sesetengah pakar bedah adalah terhad kepada pentadbiran subkutaneus 3500 IU heparin 3 kali sehari. Pemantauan terapi dengan dos kecil heparin tidak diperlukan, melainkan pesakit mempunyai tanda-tanda sejarah diatesis hemoragik.
Jadual 2 Petunjuk utama untuk pelantikan heparin dalam kardiologi
1. PEH akut (rawatan)
2. angina tidak stabil (rawatan)
3. Trombosis urat dalam bahagian bawah ekstrem (pencegahan dan rawatan)
4. MI akut (tambahan kepada terapi trombolitik, pencegahan komplikasi thromboembolic pada pesakit yang berisiko tinggi)
5. Angioplasti koronari belon (pencegahan semula dalam jam pertama atau hari)
6. Kemalangan serebrovaskular sementara (rawatan dalam kes kegunaan aspirin dan ubat lain)
7. Stroke thromboembolic akut asal kardiogenik (rawatan, contohnya, pesakit dengan fibrilasi atrium atau injap jantung prostetik)
8. Trombosis arteri dan vena lain (rawatan dan pencegahan)
Pentadbiran subkutaneus dosis sederhana heparin (10,000-15,000 unit setiap 12 jam atau 7,000-10,000 unit setiap 8-10 hari di bawah kawalan APTT biasanya digunakan secara prophylactically dalam pesakit ortopedik, ginekologi, atau urologi dengan risiko tinggi untuk mengembangkan trombosis vena yang mendalam pada bahagian bawah kaki. Dosis purata heparin ditetapkan dalam pesakit sedemikian selepas pembedahan, tetapi beberapa ahli bedah mengesyorkan menyuntik 5,000 U ubat subcutaneously 2 jam sebelum pembedahan.
Untuk mengelakkan komplikasi thromboembolic, purata dos heparin ditetapkan dalam bentuk kursus 3-10 hari selepas trombosis vena atau dalam tempoh akut infark miokard.
Hasil kajian baru-baru ini tidak mengecualikan keberkesanan terapeutik heparinoterapi dalam bentuk suntikan subkutaneus di bawah kendali APTT dengan angina yang tidak stabil dan trombosis vena yang mendalam pada kaki bawah. Oleh itu D. Hirsch et al. (1996) menggunakan suntikan subkutaneus heparin biasa untuk rawatan awal trombosis vena yang mendalam pada bahagian bawah kaki. Dosis pertama heparin adalah 500 U / kg sehari dalam bentuk 3 suntikan (167 KD / kg setiap satu) dengan selang waktu 8 jam. Suntikan Heparin diberikan pada 6-14 dan 22 jam, darah diambil untuk menentukan APTT di tengah-tengah interval dos-dosis, t. e. pada 2, 10 dan 18 jam. Untuk pemilihan dos heparin, bergantung pada saiz APTT, nomogram yang ditunjukkan dalam Jadual 2 digunakan. 3
Perencat Thrombin
Inhibitor Thrombin digunakan dalam perubatan moden untuk pemulihan selepas operasi kardiovaskular, terutamanya selepas pembedahan pintasan koronari.
Semasa tempoh regenerasi selepas pembedahan, risiko trombosis, sindrom yang boleh membawa maut akibat penyumbatan jalur darah besar dan penting, meningkat dengan ketara.
Untuk mencegah komplikasi atau kematian yang berkaitan dengan trombosis, pakar menggunakan pelbagai inhibitor trombin tidak langsung. Mereka menghalang pengeluaran bahan ini, tidak membenarkan ia menyerang saluran darah dan menyebabkan pembatasan kuasa jantung atau paru-paru.
Walau bagaimanapun, kelas antikoagulan tidak langsung adalah usang. Artikel ini memberi tumpuan kepada rawatan trombosis generasi sekarang, yang lebih selektif.
Kelemahan antikoagulan tradisional
Sejak penciptaan pembedahan pintasan koronari, dan oleh itu, penyebaran trombosis, antikoagulan tidak langsung telah digunakan. Mereka adalah berdasarkan tindakan heparin dan heparinoid.
Kelas ubat ini, walaupun ia membantu untuk melawan pengeluaran platelet, mencegah pembentukan bekuan darah, dan pada masa yang sama mempunyai banyak kelemahan.
Kekurangan berikut kelas heparin dibezakan:
- Dadah yang merupakan inhibitor langsung trombin tidak dapat mempengaruhi platelet yang dikaitkan dengan bekuan fibrin. Mereka membawa kepada kemusnahan bekuan, tetapi mereka tidak mempunyai masa untuk menghapuskan sel berbahaya itu sendiri. Akibatnya, platelet yang ditunjukkan dibebaskan dan boleh menyebabkan re-occlusion kapal. Untuk mengelakkan komplikasi, selepas penggunaan heparin, pesakit perlu dipantau dengan teliti untuk beberapa waktu.
- Heparin tidak berfungsi dengan baik jika pesakit mengalami gangguan dalam penghasilan antithrombin III oleh badan. Penyimpangan semacam itu boleh berlaku sebagai keturunan, dan di banyak pesakit dengan penyakit kardiovaskular adalah sementara, disebabkan oleh terapi jangka panjang dengan ubat heparin. Sehubungan dengan ciri ini, heparin tidak boleh menghilangkan gumpalan darah yang ada sama sekali.
- Sesetengah protein plasma yang terkandung di dalam tubuh manusia dapat mengurangkan kesan menggunakan kelas koagulan yang ketinggalan zaman.
Kesemua kekurangan ini membawa kepada hakikat bahawa, walaupun kaedah moden terapi antitrombotik, kebarangkalian kematian selepas campur tangan pembedahan yang serius di kawasan jantung kekal pada tahap 25-50%.
Untuk mengurangkan angka ini, pakar dalam bidang perubatan dan farmaseutikal telah lama mengembangkan analog yang lebih maju.
Ia adalah mungkin untuk mencipta antikoagulan langsung tanpa kekurangan ini pada tahun 1955, tetapi penggunaan sepenuhnya mereka hanya bermula pada tahun 2000-an.
Generasi semasa inhibitor thrombin: ciri komposisi dan aplikasi
Inhibitor thrombin langsung baru adalah berdasarkan tindakan orang asli (iaitu, semula jadi) hirudin. Ini adalah bahan yang terdapat dalam air liur beberapa spesies lintah.
Pada abad ke-20, menggunakan teknik DNA, ia mungkin membuat hirudin buatan yang diubahsuai, yang tidak berbeza dengan alam semulajadi. Selepas itu, bahan itu mula mengalami keadaan makmal.
Hirudin menunjukkan sifat positif berikut apabila menggunakan perencat trombin langsung sebagai ubat:
- Kemungkinan pendedahan kepada trombin yang berkaitan dengan fibrin. Kini, walaupun platelet yang terletak di gumpalan fibrin menghentikan kesan negatifnya pada kapal, jangan lepaskan dan jangan menyebabkan trombosis berulang.
- Tindakan dadah tidak bergantung kepada keadaan pesakit. Walaupun ia tidak menghasilkan antitrombin jenis ketiga disebabkan kecenderungan keturunan atau kesan terapi, hirudin menyumbang kepada perencatan thrombin pada tahap yang sama.
- Walaupun dengan adanya protein plasma, hirudin meneruskan tindakannya, kerana ia tidak cenderung mengikat mereka, seperti heparin.
Oleh itu, generasi baru ubat mempunyai kesan langsung dan boleh secara selektif bertindak ke atas semua sumber trombin, termasuk tersembunyi, yang berkaitan dengan pembekuan fibrin. Apabila menggunakan jenis bahan ini, risiko kematian akibat trombosis berulangan cenderung kepada sifar.
Kelemahan kaedah moden
Generasi baru ubat, yang dipanggil perencat thrombin langsung, mempunyai satu kelemahan utama - kos yang tinggi. Kursus terapi selama 3 hari (tempoh pemulihan purata untuk trombosis) akan menanggung kos perubatan $ 1000.
Walaupun kos kursus tinggi, sebenarnya, kos klinik perubatan apabila menggunakan hirudin dan analognya mungkin lebih rendah daripada dalam kes heparin.
Ini disebabkan hakikat bahawa selepas pentadbiran persiapan hirudin, komplikasi berlaku kurang kerap, hampir tidak perlu rawatan berulang kali muncul.
Heparin tidak mengurangkan risiko retrombosis, dan selepas penggunaannya, pesakit mungkin sekali lagi mengalami penyumbatan saluran darah. Mengatasi komplikasi ini kadang-kadang ternyata menjadi lebih mahal daripada pada mulanya menggunakan hirudin.
Ciri hirudin dan analognya
Terdapat beberapa ubat utama generasi baru, yang merupakan inhibitor langsung trombin. Ini bukan sahaja heparin tiruan, tetapi juga derivatifnya, serta analog sintetik.
Semua sebatian berbeza dalam tahap tindakan, keterukan kesan sampingan, risiko re-trombosis. Berikut adalah empat bahan utama, beberapa di antaranya aktif digunakan sebagai terapi utama atau terapi untuk trombosis.
Hirudin
Hirudin dianggap sebagai perencat terbaik untuk trombin. Ia mempunyai kesan khusus terhadap bahan ini: mencegah pengeluaran trombin dan menghancurkan gumpalan sedia ada, hirudin tidak mempengaruhi sejenis molekul komposisi.
Disebabkan ini, keupayaan darah untuk membeku tidak dikurangkan, dan pesakit tidak mengalami pendarahan dalaman atau luaran yang meningkat.
Ubat ini boleh digunakan secara lisan, tetapi dalam kes ini, kesannya akan hampir tidak kelihatan. Pengenalan urat ke dalam otot atau di bawah kulit adalah optimum.
Oleh kerana terdapat beberapa aplikasi, alat ini sesuai untuk banyak jenis pesakit, termasuk mereka yang mengalami alergi kulit atau masalah otot.
Ubat tetap dalam darah sehingga 6 jam, walaupun secara purata kesannya berlangsung 4 jam. Tindakan itu menjadi nyata dalam masa setengah jam selepas pentadbiran. Selepas 8-18 jam, nilai trombin kembali normal, sementara risiko retrombosis cenderung kepada sifar.
Pesakit dengan disfungsi buah pinggang perlu mengurangkan dos ubat, kerana kerana hirudin kekurangan buah pinggang lebih perlahan dihilangkan dari badan.
Hirugen
Hirugen adalah analog sintetik hirudin. Walaupun ia dibezakan dengan keupayaannya untuk mencegah penyumbatan saluran darah dengan trombin dan tidak merosakkan pembekuan darah, bahan tersebut mempunyai kecekapan yang rendah.
Tahap perjuangan terhadap trombin rendah dan, menurut pakar, mungkin tidak mencukupi untuk menyelamatkan nyawa pesakit. Atas sebab ini, hirugen tidak digunakan dalam amalan perubatan. Bahan tersebut tidak pernah melalui ujian klinikal.
Hirulog
Hirulog adalah protein asal tiruan. Keberkesanan bahan bergantung kepada dos yang sangat tinggi, yang membolehkan anda menyesuaikan kesan senyawa pada ciri-ciri darah.
Bahan yang dipersoalkan adalah 30% lebih berkesan daripada heparin. Dalam ujian klinikal, didapati bahawa kompaun dalam 77% kes menyebabkan peningkatan dalam keadaan pesakit dengan infark miokard 90 minit selepas pentadbiran. Dengan penggunaan yang sama, heparin hanya membantu dalam 47% daripada semua kes.
Hirulog boleh menyebabkan pendarahan yang meningkat, tetapi mereka adalah dua kali langka seperti heparin tradisional.
Komplikasi selepas pengenalan analog sintetik hirudin berlaku hanya dalam 3% kes, manakala heparin memberikan angka 11% dengan pentadbiran bolus. Kami bercakap mengenai komplikasi jenis hemorrhagic.
Malangnya, sebagai tambahan kepada mereka, pakar bedah juga boleh menyebabkan hematuria dan pendarahan teruk, yang memerlukan pemindahan darah. Walaupun kekerapan terjadinya kesan sampingan terakhir adalah hanya 3.7 peratus.
Argatroban
Argatroban adalah polipeptida. Ia adalah penghambat trombin yang dapat diterbalikkan. Kajian yang dijalankan ke atas sukarelawan telah menunjukkan bahawa bahan itu diterima dengan baik oleh pesakit, dan menyesuaikan dosnya dapat meningkatkan atau mengurangkan kesan antikoagulan.
Ubat ini diberikan secara intravena. Tempoh tindakannya adalah 1 jam. Walaupun bahan menghalang pengeluaran thrombin, yang bertanggungjawab untuk pembekuan darah, tidak ada peningkatan pendarahan selepas permohonan.
Pada pesakit dengan angina pectoris, ubat ini dapat mengurangkan tahap fibrinopeptide dan menghilangkan rasa sakit. Walau bagaimanapun, dalam 23% kes, pesakit mempunyai serangan angina yang kedua, yang dikaitkan dengan penggunaan dosis tinggi agratroban.
Dalam infark miokardium, argatroban menunjukkan hasil yang lebih baik daripada heparin. Walaupun heparin menyebabkan pendarahan yang teruk pada setiap pesakit ke-10, dos yang rendah dalam bahan yang berkenaan juga mengakibatkan hanya 2.6% kes, iaitu hampir 4 kali kurang.
Bahan ini biasanya digunakan sebagai tambahan dalam rawatan heparin. Ini membolehkan untuk mengurangkan dos kedua dan mengurangkan kemungkinan pendarahan berbahaya.
Antikoagulan harus dipilih berdasarkan keadaan pesakit, dengan mengambil kira kemungkinan komplikasi dan kesan sampingan. Inhibitor trombin generasi baru disyorkan untuk digunakan dalam kes-kes apabila keberkesanan heparin berkurangan, dan juga jika pesakit berada dalam keadaan yang sangat serius.
Terapi juga perlu mengambil kira kemungkinan retrombosis. Jika ia melebihi kadar tertentu, doktor mesti bertukar menjadi antikoagulan langsung.
Penggunaan perencat trombosit terus meningkat secara beransur-ansur. Mereka akan semakin ditugaskan, dan kerana ini menurunkan harga ubat-ubatan.